PDZ-GEF1阻害剤

一般的なPDZ-GEF1阻害剤としては、LY 294002 CAS 154447-36-6、Wiskostatin CAS 1223397-11-2、NSC 23766 CAS 733767-34-5、ML 141 CAS 71203-35-5およびEHT 1864 CAS 754240-09-0が挙げられるが、これらに限定されない。

PDZ-GEF1の化学的阻害剤は、タンパク質の機能阻害を達成するために、様々なシグナル伝達経路や分子機構を標的とする。例えば、Ly294002は、PDZ-GEF1が活性化するPI3K/Aktシグナル伝達経路の上流制御因子であるホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）を阻害する。PI3Kを阻害することによって、その後のAktの活性化と最終的なPDZ-GEF1の活性化が妨げられ、PDZ-GEF1によって通常伝播されるはずのシグナル伝達カスケードが途絶えることになる。ウィスコスタチンは、PDZ-GEF1によって影響を受けるアクチン重合プロセスと連動して働く下流エフェクターであるN-WASPを阻害することによって、異なるアプローチをとる。この阻害は、PDZ-GEF1が制御できるプロセスである細胞骨格の再編成を阻害する。同様に、NSC23766はPDZ-GEF1によって活性化される低分子GTPaseであるRac1を標的とし、Rac1を阻害することによって、PDZ-GEF1の活性化によって促進される下流のシグナル伝達イベントを効果的に阻害する。

経路特異的阻害というテーマを続けると、ML141とEHT1864はそれぞれCdc42とRacというGTPaseを標的とする。PDZ-GEF1はCdc42を活性化して細胞骨格の変化を誘導するので、Cdc42を阻害するML141は間接的にPDZ-GEF1シグナル伝達を阻害する。EHT 1864はRacの活性化を阻害し、PDZ-GEF1が介在するRacシグナル伝達を阻害する。PD98059とSP600125はそれぞれMEKとJNKの阻害剤であり、どちらもPDZ-GEF1が活性化できる経路であるMAPK/ERK経路の構成要素である。これらのキナーゼを阻害することにより、PDZ-GEF1の下流で通常伝播するシグナル伝達が遮断される。もう一つのMAPK経路阻害剤であるSB203580は、p38 MAPKを特異的に標的とし、PDZ-GEF1シグナル伝達カスケードを破壊する。Y-27632とGö6976はそれぞれ、PDZ-GEF1の下流のシグナル伝達経路に関与している可能性のあるROCKと従来のPKCを阻害する。これらのキナーゼを阻害することで、PDZ-GEF1が制御機能を発揮するのに必要なリン酸化イベントを阻害する。Srcファミリーキナーゼ阻害剤であるPP2は、PDZ-GEF1関連経路に関与する可能性のあるキナーゼを阻害し、それによってPDZ-GEF1が通常促進するはずのシグナル伝達を阻害する。最後に、カルシウムキレーターであるBAPTA-AMは、PDZ-GEF1が関与している可能性のあるカルシウム依存性シグナル伝達経路を破壊し、PDZ-GEF1が駆動する細胞応答を間接的に阻害する。