Pag阻害剤

一般的な Pag 阻害剤には、Staurosporine CAS 62996-74-1、Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1、LY 1、LY 294002 CAS 154447-36-6、Wortmannin CAS 19545-26-7、およびU-0126 CAS 109511-58-2。

Pagの化学的阻害剤は、様々なメカニズムでこのタンパク質の機能を阻害することができる。スタウロスポリンはPagのキナーゼ活性を標的とし、タンパク質のシグナル伝達機能に重要な下流標的のリン酸化を阻止する。このキナーゼ阻害はPagの活性を止める直接的な方法であり、下流のシグナル伝達カスケードを確実に遮断する。同様に、Bisindolylmaleimide Iは、Pagの活性に不可欠な要素であるプロテインキナーゼC（PKC）を標的としてPagを阻害する。PKCはPagの完全な活性化に必要であることが多いため、PKCを阻害することにより、Bisindolylmaleimide IはPagの機能的活性を効果的に低下させる。上流阻害の文脈では、LY294002とWortmanninは、Pagの上流制御因子であるホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）の強力な阻害剤である。PI3K活性を阻害することにより、これらの阻害剤はPagの活性化とその後のシグナル伝達を抑えることができる。PI3K活性はしばしば、Pagと相互作用しうるAKTのような下流タンパク質の活性化につながるからである。PI3Kを停止させることにより、LY294002とWortmanninは、Pagが必要な活性化シグナルを奪われることを確実にする。U0126とPD98059は、Pagの上流にあるもう一つのキナーゼであるMEK1/2を阻害することによって作用する。MEKはMAPK/ERK経路の一部であり、このキナーゼを阻害することで、U0126とPD98059は通常Pag活性が関与するはずのシグナル伝達を妨げる。

キナーゼ阻害戦略へのさらなる取り組みとして、SB203580は、ストレスや炎症のシグナル伝達時にPagと相互作用する可能性のあるタンパク質であるp38 MAPキナーゼを選択的に標的とする。p38を阻害することにより、SB203580はこれらの特定の経路におけるPagの機能的能力を効果的に低下させる。ラパマイシンは、細胞成長と増殖経路の中心的タンパク質であるmTORに結合するが、これもPagシグナル伝達にとって重要である。従って、ラパマイシンによるmTORの阻害は、Pagによって媒介される機能的シグナル伝達を減少させる可能性がある。同様に、トリシリビンは、Pagの下流で働くAKTを特異的に阻害し、そうすることによって、下流のシグナル伝達事象に影響を与えるPagの能力を低下させる。キナーゼを標的とするというテーマを続けると、SP600125は、Pagが関与していると思われるシグナル伝達カスケードの一部であるJNKを阻害する。JNKを阻害することによって、SP600125はこの特定の経路におけるPagの役割を破壊する。PP2は、Pagが関与しているシグナル伝達経路に関与しているSrcファミリーキナーゼを選択的に阻害することにより、Pagの活性を低下させるという同様の理論的根拠に従っている。最後に、ダサチニブは複数のチロシンキナーゼを標的とし、その中にはPagシグナル伝達経路に関連するものも含まれる。これらのキナーゼを広く標的とすることで、ダサチニブはPagが関与するシグナル伝達の複雑なネットワークを阻害し、Pagのシグナル伝達能力を低下させることができる。