MDM-2阻害剤

一般的なMDM-2阻害剤としては、Nutlin-3 CAS 548472-68-0およびRG-7112 CAS 939981-39-2が挙げられるが、これらに限定されない。

MDM-2阻害剤は、細胞調節に重要な役割を果たすMDM-2タンパク質を標的とするように特別に設計された分子群である。MDM-2（マウスダブルミニッツ2ホモログ）は、主に癌抑制タンパク質p53との相互作用で知られるタンパク質である。正常な生理的条件下では、MDM-2はp53と結合することでp53を負に制御し、ユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解を導く。これにより、p53タンパク質のレベルは確実に抑制され、細胞周期の停止やアポトーシス経路を不用意に活性化することはない。しかし、DNA損傷のようなある種のストレス条件下では、p53のレベルは上昇し、MDM-2から切り離され、腫瘍抑制作用を発揮する。MDM-2とp53の間の複雑なバランスは、細胞の恒常性を維持し、ゲノムの安定性を確保するために極めて重要である。

細胞制御におけるMDM-2とp53の相互作用の重要性を考えれば、この経路の破綻が重大な意味を持つことは驚くことではない。MDM-2の異常な過剰発現は、遺伝子増幅あるいは他の制御機構によるもので、そうでなければp53を活性化するようなストレスシグナルが存在しても、p53活性の低下につながる。この歪んだバランスにより、細胞は重要なチェックポイントを迂回できるようになり、異常を許容する状態になる。MDM-2阻害剤は、MDM-2に結合することによってこの相互作用を破壊し、MDM-2がp53と会合するのを阻止することを目的とする分子である。そうすることで、これらの阻害剤はp53を効果的に安定化・活性化し、過剰なMDM-2活性によって抑制されていた細胞においてその機能を回復させることができる。細胞機能と制御におけるMDM-2/p53軸の極めて重要な役割を考えると、MDM-2阻害剤の設計と研究は、重要な関心を集めている分野である。