MBD6阻害剤

一般的な MBD6 阻害剤には、5-アザシチジン CAS 320-67-2、RG 108 CAS 48208-26-0、プロカインアミド塩酸塩 塩酸塩 CAS 614-39-1、Zebularine CAS 3690-10-6、5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5などがある。

MBD6の化学的阻害剤は、遺伝子制御におけるMBD6の機能の重要な側面である、メチル化DNAを認識して結合するタンパク質の能力を標的とする。5-アザシチジンとデシタビンはヌクレオシドアナログで、DNAに取り込まれると、DNAにメチル基を付加する酵素であるDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）を阻害する。DNMTの活性が阻害されると、ゲノムのメチル化ランドスケープが変化し、MBD6が通常結合するメチル化基質が減少する。同様に、非ヌクレオシド系DNMT阻害剤であるRG108は、DNAに取り込まれることなくDNMTの酵素活性を直接阻害するため、メチル化が低下する。このようにメチル化DNA部位が減少すると、MBD6がメチル化DNA標的と結合する能力が低下し、その機能が効果的に阻害される。

さらに、S-アデノシルホモシステインはDNMTの産物阻害剤として作用し、酵素の活性部位を占拠してDNAへのメチル基の転移を阻害する。プロカインアミドとヒドララジンはともにDNAメチル化に対する作用が知られているが、そのメカニズムはヌクレオシドアナログほど明確ではない。DNAに取り込まれる別のDNMT阻害剤であるゼブラリンは、DNMTを捕捉する作用があり、複製中のDNAメチル化が受動的に失われ、MBD6活性が低下する。(-)-エピガロカテキン-3-ガレートやクルクミンのようなポリフェノールも、DNAメチル化の抑制に寄与する。特にクルクミンはDNMTに直接結合し、その機能を阻害することが知られている。ジスルフィラムはアルコール嫌悪療法に用いられることで知られる薬物だが、DNMTを阻害することが分かっており、MBD6が結合に依存するDNAメチル化を減少させる可能性がある。パルテノライドのNF-κB阻害作用は、MBD6が関与する経路に関与している可能性のある転写因子であり、遺伝子発現の変化を通じてMBD6の活性を間接的に低下させる可能性がある。最後に、ゲニステインのチロシンキナーゼ活性阻害作用はタンパク質のリン酸化状態を乱す可能性があり、リン酸化がMBD6の相互作用パートナーや自身の修飾状態に影響を与える場合、間接的にMBD6の活性に影響を与える可能性がある。これらの化学物質はそれぞれ、様々なメカニズムを通じて、メチル化DNAとの相互作用を阻害したり、MBD6が活動する細胞内状況を変化させたりすることで、MBD6の機能阻害に寄与している。