LRFN4 アクチベーター

一般的なLRFN4活性化物質としては、PMA CAS 16561-29-8、フォルスコリンCAS 66575-29-9、イオノマイシンCAS 56092-82-1、ブラジキニンCAS 58-82-2、インスリンCAS 11061-68-0などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

LRFN4は多様な細胞内シグナル伝達経路に関与し、それぞれがLRFN4の活性化に収束するユニークなカスケードを開始する。フォルボール12-ミリスチン酸13-アセテート（PMA）は、プロテインキナーゼC（PKC）を直接標的とする。PKCは、LRFN4を含む数多くのタンパク質のリン酸化において極めて重要なキナーゼである。PMAによるPKCの活性化は、LRFN4のリン酸化につながり、その活性を増幅させるコンフォメーションシフトを誘発する。同様に、フォルスコリンは細胞内cAMPレベルを上昇させることにより、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、LRFN4をリン酸化する。このリン酸化により、LRFN4は関連するシグナル伝達過程に積極的に関与できるようになる。イオノマイシンはカルシウムイオノフォアとして機能し、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、その結果、カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMK）を活性化する。CaMKの活性化はLRFN4のリン酸化につながり、それによってその活性を制御する。さらに、ブラジキニンはブラジキニンB2受容体を介して作用し、ホスホリパーゼC（PLC）の活性化を誘導する。PLCは、イノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）を増加させることにより、それぞれカルシウムを動員し、PKCを活性化する。活性化されたPKCは、LRFN4をリン酸化する能力を持つ。

これらのメカニズムと並行して、上皮成長因子（EGF）がその受容体に結合すると、MAPK/ERK経路を介した一連のリン酸化イベントが引き起こされ、LRFN4をリン酸化するキナーゼが活性化される。インスリンは受容体に結合し、PI3K/Akt経路を活性化するシグナル伝達カスケードを開始し、AktキナーゼはLRFN4をリン酸化することができる。神経伝達物質であるグルタミン酸は、その受容体に結合すると、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）が関与する細胞内経路を活性化し、LRFN4のリン酸化とそれに伴う活性化に寄与すると考えられる。神経成長因子（NGF）や脳由来神経栄養因子（BDNF）などの成長因子も、それぞれTrkAとTrkBという受容体を介してLRFN4の活性化に関与し、下流のシグナル伝達カスケードを刺激する。これらのカスケードには、しばしばRas/MAPK経路とPI3K/Akt経路が関与し、LRFN4のリン酸化につながる。アナンダミドはカンナビノイド受容体を活性化し、LRFN4のリン酸化状態を変化させうる細胞内キナーゼ活性に影響を与える。最後に、テトロドトキシンは、電位依存性ナトリウムチャネルを遮断することにより、細胞内カルシウムレベルを変化させ、カルシウム依存性キナーゼの活性を調節し、LRFN4をリン酸化し活性化する可能性がある。