L3MBTL3阻害剤

一般的なL3MBTL3阻害剤としては、UNC 1215 CAS 1415800-43-9、MS023 CAS 1831110-54-3、GSK343、SGC707 CAS 1687736-54-4、Epz004777 CAS 1338466-77-5が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

L3MBTL3の化学的阻害剤は、様々なメカニズムを利用して、クロマチン構造と機能を調節するタンパク質の能力を阻害する。例えばUNC1215は、L3MBTL3のMBTドメインへの結合において天然のリガンドと競合し、タンパク質とヒストン上のメチル化リジン残基との相互作用を効果的に阻害する。この結合阻害により、L3MBTL3はクロマチンコンパクションと遺伝子発現制御における役割を発揮できなくなる。同様に、UNC1679はUNC1215よりも高い効力と選択性でL3MBTL3のMBTドメインに結合し、タンパク質のクロマチン修飾活性をより顕著に阻害する。これらの分子はL3MBTL3の機能的ドメインを直接標的とし、L3MBTL3がその特異的ヒストンマークを認識し結合できないようにする。

さらに、他のいくつかの阻害剤は、ヒストンランドスケープを改変することによって、間接的にL3MBTL3の機能に影響を与える。例えば、MS023は、ヒストン上のアルギニン残基のメチル化に関与するI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（PRMT）を阻害する。メチル化されたアルギニン残基が減少すると、L3MBTL3が結合できる基質が減少する。一方、GSK343はEZH2メチルトランスフェラーゼを特異的に阻害し、ヒストンH3リジン27のトリメチル化（H3K27me3）を減少させ、L3MBTL3のこれらのマークに対する親和性を低下させる可能性がある。IOX1は、より広範な2-オキソグルタル酸（2OG）依存性ジオキシゲナーゼ、すなわち様々なヒストンおよび非ヒストンタンパク質を修飾する酵素を標的とし、L3MBTL3のクロマチン読み取り能力を低下させる可能性がある。同様に、SGC707とLLY-507は、L3MBTL3が認識するアルギニン残基とリジン残基をメチル化する酵素であるPRMT5とSMYD2をそれぞれ阻害し、メチル化されたクロマチンとの相互作用を間接的に阻害する。最後に、PFI-2はSETD7を特異的に阻害し、L3MBTL3の結合部位として知られるヒストンH3上のモノメチル化リジン4の減少をもたらし、タンパク質がクロマチンと相互作用する能力をさらに阻害する。これらの化学的阻害剤は、L3MBTL3のメチル化ヒストン基質の利用可能性や認識を変化させることにより、L3MBTL3のクロマチン修飾機能を総体的に破壊する。