L-type calcium channel α1D アクチベーター

一般的なL型カルシウムチャネルα1D活性化剤には、Isradipine CAS 75695-93-1、(±)-Bay K 8644 CAS 71145-03-4、 ロスコビチニン CAS 186692-46-6、イマチニブメシル酸塩 CAS 220127-57-1、アムロジピン CAS 88150-42-9 などがある。

L型カルシウムチャネルα1Dアクチベーターは、L型カルシウムチャネルα1Dの機能に異なる経路と調節機構を介して影響を与える特定の化合物群である。イスラジピン、ニカルジピン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼムは、ジヒドロピリジン系および非ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬であり、逆説的ではあるが、細胞の恒常性維持機構により、慢性的に曝露されるとα1Dサブユニットの表面発現が上昇し、その結果、活性も上昇する。Bay K 8644およびその活性エナンチオマー(S)-(-)-Bay K 8644は、CGP 28392およびFPL 64176と並んで、α1Dサブユニットと直接相互作用し、その開口状態を安定化させ、あるいは開口確率を高め、その結果、細胞内へのカルシウムの侵入を増加させ、それによってチャネル活性を直接増強する。同様に、(RS)-Roscovitineは、リン酸化依存的なチャネルの不活性化を抑制することにより、α1Dチャネル活性の持続をサポートし、チャネルの伝導を維持する。PD168393は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ経路を阻害することにより、チャネル機能に影響を及ぼすシグナル伝達のクロストークにより、α1D活性を増強する可能性がある。

L型カルシウムチャネルα1Dの機能的動態は、(+)-アニソマイシンで見られるように、タンパク質合成と細胞膜上のチャネル発現との相互作用によってさらに影響を受け、タンパク質合成とターンオーバーの調節を通じてα1D活性の代償的上昇をもたらす可能性がある。このような様々なメカニズムを通して、各活性化因子は、筋収縮、ホルモンや神経伝達物質の放出、遺伝子発現など、L型カルシウムチャネルα1Dの生理学的役割に重要なカルシウム流入を微調整する。これらの活性化因子を総称すると、直接的なアゴニズムから間接的な作用まで幅広いスペクトルを示し、最終的には、遺伝子発現のアップレギュレーションやタンパク質の翻訳を増やさなくても、α1Dチャネルの機能を高めることに収束する。