KCTD6阻害剤

一般的なKCTD6阻害剤には、Suberoylanilide Hydroxamic Acid CAS 149647-78-9、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、(+/-)-JQ1、ゲルダナマイシン CAS 30562-34-6、および 17-AAG CAS 75747-14-7。

KCTD6阻害剤は、様々な細胞内プロセスの制御に関与するタンパク質であるKCTD6を特異的に標的とし、その機能を阻害する低分子化合物のクラスである。KCTD6は、BTB/POZドメイン含有タンパク質17（BTBD17）としても知られ、カリウムチャネル四量体化ドメイン含有（KCTD）ファミリーのメンバーである。このタンパク質は、CUL3ベースのE3ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識コンポーネントとして働き、タンパク質のユビキチン化と分解において重要な役割を果たしている。KCTD6阻害剤クラスの顕著なメンバーの一つは、NEDD8活性化酵素（NAE）を標的とする低分子化合物であるMLN4924である。MLN4924は、CUL3ベースのE3ユビキチンリガーゼ複合体の活性化に不可欠なNAEを阻害する。NAEを阻害することにより、MLN4924はKCTD6を含むE3リガーゼ複合体を介した標的タンパク質のユビキチン化とそれに続く分解を阻止する。もう一つの阻害剤であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸は、KCTD6を含むE3リガーゼ複合体の標的であるヒストン脱アセチル化酵素1（HDAC1）を標的とすることにより、間接的にKCTD6を阻害する。スベロイルアニリドヒドロキサム酸はHDAC1の活性を阻害し、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関与する転写因子GLI1の安定化をもたらす。この安定化は経路の不活性化をもたらし、間接的にKCTD6の機能に影響を与える。

プロテアソーム阻害剤MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO]もKCTD6阻害剤と考えられている。MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO]はプロテアソーム（タンパク質の分解を司る細胞内の機械）の活性を阻害する。プロテアソームを阻害することにより、MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO]はKCTD6を含むE3リガーゼ複合体によりユビキチン化された標的タンパク質の分解を阻害し、KCTD6が介在するタンパク質の分解を阻害する。もう一つのKCTD6阻害剤であるJQ1は、KCTD6とBETタンパク質との相互作用を阻害する。この相互作用を阻害することにより、JQ1はKCTD6を含むE3リガーゼ複合体の機能を阻害する。このクラスの他の化合物、例えばクルクミン、ゲルダナマイシン、17-AAG、C646、ボルテゾミブ、ラパマイシン、LY 294002などは、KCTD6の機能を制御する様々な細胞プロセスやシグナル伝達経路を標的とする。これらの化合物は、タンパク質間相互作用を阻害したり、酵素活性を阻害したり、下流のシグナル伝達経路を調節することによってKCTD6に影響を与えることができる。全体として、KCTD6阻害剤は、他のタンパク質との相互作用、酵素活性、下流のシグナル伝達経路など、KCTD6の機能の異なる側面を標的とする多様な化合物のクラスである。KCTD6を選択的に阻害することにより、これらの化合物はKCTD6によって制御される細胞内プロセスやシグナル伝達経路を調節する能力を有し、このタンパク質の生物学的機能を研究するための貴重なツールとなる。