ISG12bの活性化因子は、様々なシグナル伝達経路や細胞プロセスを通して機能し、最終的にその活性を高める。アデニリルシクラーゼ活性の調節を通じて、活性化因子の一種はサイクリックAMPレベルの上昇をもたらし、ISG12bのアップレギュレーションに至るシグナル伝達カスケードに影響を与える。このようなメカニズムは、細胞内シグナル伝達が細かく調整される免疫応答経路にこのタンパク質が関与していることを考えると、極めて重要である。同様に、DNAメチル化動態は遺伝子発現を制御する役割を担っており、DNAメチル化酵素を阻害する化合物はメチル化を低下させ、ISG12bのような遺伝子の発現を促進する。これは、DNAを脱メチル化する化合物を導入することで達成でき、ISG12bの転写とその後の活性を高める可能性がある。
さらに、ある種の化合物は、ISG12bの発現を支配している核内受容体や転写因子による転写制御に影響を与える。例えば、サーチュインを活性化する薬剤やNF-κBの活性を調節する薬剤は、ISG12bの遺伝子発現を制御する転写因子に影響を与えることにより、間接的にISG12bの発現を増加させる可能性がある。さらに、ホスホジエステラーゼのような酵素の阻害は、ISG12bの活性化のシグナルとなる二次メッセンジャーの蓄積をもたらし、炎症や免疫反応経路に関与するキナーゼの阻害は、ISG12bの発現をアップレギュレートする転写因子の活性化をもたらす。その他の活性化因子は、転写因子として働く細胞レセプターの活性化を開始することによって作用し、それによって免疫シグナルに反応する遺伝子の発現を変化させる。
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