GnT-IVA阻害剤

一般的なGnT-IVA阻害剤としては、特にスアンソニンCAS 72741-87-8、キフネンシンCAS 109944-15-2、デオキシマンディオジリマイシン塩酸塩CAS 84444-90-6、デオキシノジリマイシンCAS 19130-96-2およびカスタノスペルミンCAS 79831-76-8が挙げられる。

GnT-IVAの化学的阻害剤は様々なメカニズムで機能し、グリコシル化経路におけるGnT-IVAの役割を阻害する。スワインソニンは、GnT-IVAの作用の前提条件であるN-グリカン合成におけるマンノースのトリミングに不可欠なα-マンノシダーゼIIを標的とする。この酵素を阻害することにより、スウェソニンは間接的にGnT-IVAの機能を阻害し、糖タンパク質基質の適切な形成を妨げる。同様に、キフネンシンとデオキシマンノジリマイシンはそれぞれマンノシダーゼIとIIを阻害する。これらは糖鎖形成カスケードにおいてGnT-IVAの作用に先行する酵素である。キフネンシンやデオキシマンノジリマイシンによるこれらの酵素の阻害は、GnT-IVAの基質には適さない不適切に処理された糖鎖の蓄積を招き、GnT-IVAを機能的に阻害する。デオキシノジリマイシンとカスタノスペルミンは、それぞれα-グルコシダーゼIとII、グルコシダーゼを阻害することにより、グリコシル化の初期段階で効果を発揮する。このような糖鎖プロセッシングの初期段階での阻害は、GnT-IVAの成熟基質の不足をもたらし、その結果、GnT-IVAの機能的活性を制限する。

ブロモコンジュリトール、セルゴシビル、イソファゴミンはそれぞれβ-グルコシダーゼ、α-グルコシダーゼ、β-グルコシダーゼの阻害剤である。これらのグリコシダーゼ酵素の阻害は、GnT-IVAの機能活性に不可欠な糖鎖構造の微調整に影響を与える。これらの構造が正しく形成されなければ、GnT-IVAは糖タンパク質を修飾する役割を果たすことができない。ミグルタットはグルコシルセラミド合成酵素を阻害することにより、スフィンゴ糖脂質代謝を変化させる。この酵素阻害はGnT-IVAが働く膜環境を変化させ、間接的に機能阻害につながる。サルボスタチンは、トレハロース-6-リン酸ホスファターゼを阻害することによって糖リン酸プールを破壊し、GnT-IVAが触媒するグリコシル化反応に影響を与え、それによってその機能を阻害する可能性がある。チロシンキナーゼ阻害剤であるゲニステインは、GnT-IVAが直接関与する経路であるN-結合型グリコシル化を阻害することにより、間接的にGnT-IVAの活性を阻害することができる。