GDC阻害剤

一般的なGDC阻害剤としては、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、LY 294002 CAS 154447-36-6、PD 98059 CAS 167869-21-8、ラパマイシン CAS 53123-88-9、GW4869 CAS 6823-69-4が挙げられるが、これらに限定されない。

GDC阻害剤は、遺伝子によってコードされる特定のタンパク質を選択的に標的とし、その活性を阻害するように設計された化合物の一群であり、Genentech Developed Compoundsの頭文字をとって「GDC」と呼ばれることが多い。これらの阻害剤は通常、標的タンパク質の特定の活性部位またはアロステリック部位に高い親和性で結合するように設計された低分子化合物である。GDC阻害剤の結合作用は、タンパク質のコンフォメーションを変化させ、その活性を低下させるか、完全に消失させることを目的としている。この作用機序は、阻害剤とタンパク質構造内の特定のアミノ酸残基との間の正確な分子相互作用が前提となっている。GDC阻害剤の設計には、多くの場合、X線結晶学や核磁気共鳴分光法のような技術によって得られたタンパク質の三次元構造の詳細な理解が必要であり、これによって阻害剤内にタンパク質の活性部位と有利に相互作用できる官能基を戦略的に配置することができる。

GDC阻害剤の特異性は、近縁のタンパク質アイソフォームを区別できるようなもので、そのため阻害作用に高い選択性を持たせることができる。この選択性は、オフターゲット効果を最小限に抑え、阻害剤の作用を目的のタンパク質に確実に限定するために重要である。これらの阻害剤の開発においては、結合親和性と選択性を高めるために化学構造を繰り返し改良するために、計算モデリングと医薬品化学が不可欠である。その作用機序は、タンパク質を不活性な状態に安定化させ、触媒作用や他の細胞成分との相互作用に必要な構造変化を起こさせないようにすることである。そうすることで、GDC阻害剤は、シグナル伝達、遺伝子発現制御、代謝制御など、タンパク質の正常な生物学的プロセスに関与する能力を阻害する。この阻害の最終的な効果は、タンパク質が関与する生物学的経路を停止させることであり、それによって通常その活性から生じるはずの下流への影響を防ぐことになる。