GalNAc-T2阻害剤

一般的なGalNAc-T2阻害剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。ベンジル-2-アセタミド-2-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシド CAS 3554-93-6、2-デオキシ-D-グルコース CAS 15 4-17-6、ツニカマイシン CAS 11089-65-9、スウェインソニン CAS 72741-87-8、キフネンシン CAS 109944-15-2。

GalNAc-T2の化学的阻害剤は、酵素の天然基質利用またはグリコシル化過程を妨害する様々な生化学的相互作用を通して阻害作用を発揮する。ベンジル-α-GalNAcは、GalNAc-T2の天然基質であるUDP-GalNAcの構造を模倣することにより、競合的阻害剤として作用する。この分子模倣により、阻害剤は酵素の活性部位に結合し、GalNAcがタンパク質上のセリン残基やスレオニン残基に転移するのを効果的に阻害する。同様に、ST045849は酵素の本物の基質と競合することによってGalNAc-T2を阻害する。ST045849は活性部位を占有するため、GalNAc-T2がタンパク質のグリコシル化を触媒するのを阻害する。

さらに、4-メチルウンベリフェリル-α-D-N-アセチルノイラミン酸は、天然基質の一部に似ていることから、GalNAc-T2の活性部位をブロックし、酵素活性の低下をもたらす。2-デオキシ-D-グルコースは、酵素の結合部位と競合することにより、GalNAc-T2の転移酵素活性を阻害する。チュニカマイシン、スワインソニン、キフネンシン、カスタノスペルミンは、N-結合型グリコシル化経路を阻害することにより、GalNAc-T2を間接的に阻害する。ツニカマイシンはN-結合型糖鎖形成に必要な脂質結合型オリゴ糖の形成を阻害し、スウェノソニンとキフネンシンは特定のマンノシダーゼを阻害し、カスタノスペルミンは糖タンパク質の成熟と適切なフォールディングに重要なグルコシダーゼを標的とする。これは波及効果を引き起こし、GalNAc-T2がその機能を発揮するO-結合型グリコシル化経路を混乱させる。