GABAA θ アクチベーター

一般的なGABAA θ活性化剤としては、Muscimol CAS 2763-96-4、Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4、Picrotoxin CAS 124-87-8、(+)-Bicuculline CAS 485-49-4、Vigabatrin CAS 60643-86-9が挙げられるが、これらに限定されない。

GABAAθ活性化剤には、GABA作動性システム内の様々なメカニズムを通してGABAAθサブユニットの活性を増幅する役割を果たす多様な化学化合物が含まれる。例えば、強力な神経ステロイドであるアロプレグナノロンは、潜在的なGABAA θ含有複合体を含むGABAA受容体において、受容体のGABAに対する反応性を高めることにより、正のアロステリックモジュレーターとして作用し、抑制性神経伝達の増加を促進する。同様に、ムッシモールはGABAA受容体を直接アゴナイズし、もしGABAAθが受容体の不可欠な一部であれば、GABAAθの活性を増強するだろう。フェノバルビタールは、クロライドイオンチャネルの開口時間を延長することにより、GABAAθが介在する抑制シグナルを増大させる。この作用はゾルピデムと類似しているが、ゾルピデムはbenzGABAA θアクチベーターに対する選択性はあるものの、GABA作動性システムの様々なシグナル伝達経路を調節することにより、間接的にGABAA θサブユニットの機能的活性を増強する特殊な化合物群である。神経ステロイドであるアロプレグナノロンは、GABAA受容体のアロステリック部位に結合し、GABAに対する受容体の反応を増幅し、GABAAθの活性を高める可能性がある。強力なGABA_A受容体アゴニストであるムシモールは、GABA結合部位に結合し、受容体複合体の一部であればGABAAθの活性も増強する。さらに、フェノバルビタールはクロライドチャネルの開口時間を増加させるため、抑制性神経伝達におけるGABAAθの役割を増強する。さらに、ゾルピデムはGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位を選択的に調節し、GABA作動性シグナル伝達を増幅することによってGABAAθの活性を増強する可能性がある。これらの活性化因子は協働して、中枢神経系における主要な抑制作用であるGABAA受容体チャネルを介した塩化物イオンの流入を増加させ、その結果、GABAAθの機能を亢進させる。

異なる文脈で用いられるエタノールとプロポフォールは、GABAA受容体の機能を増強する能力を共有しており、したがって、塩化物イオン流量を増加させることによって間接的にGABAA θの活性を増強する可能性がある。逆に、ピクロトキシンやビククリンはアンタゴニストとして、θサブユニットを含むGABAA受容体の代償的なアップレギュレーションを引き起こし、間接的にその機能的活性を増加させる可能性がある。ティアガビンとビガバトリンは、それぞれGABAの再取り込みと分解を阻害することにより、シナプス間隙のGABAレベルを上昇させ、受容体を活性化するGABAが増えることにより、GABAA θの活性が上昇する可能性がある。これらの活性化因子は、GABA作動性シグナル伝達に対する標的化作用を通して、GABAAθの発現の上昇や直接活性化を必要とすることなく、GABAAθの機能的増強に相乗的に寄与している。