GABAA θ Inibidores

Os inibidores comuns do GABAA θ incluem, entre outros, a (+)-bicuculina CAS 485-49-4, a picrotoxina CAS 124-87-8, o zinco CAS 7440-66-6, o flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4 e o sal de sódio da penicilina G CAS 69-57-8.

Os inibidores químicos do GABAA θ funcionam através de vários mecanismos para impedir a sua atividade. A bicuculina, por exemplo, compete com o GABA pelos seus locais de ligação no GABAA θ, obstruindo a resposta normal do recetor ao neurotransmissor. Este antagonismo competitivo inibe eficazmente o influxo de iões cloreto que normalmente resultaria em hiperpolarização e inibição neuronal. Do mesmo modo, a picrotoxina actua ligando-se ao canal de cloreto do recetor GABAA θ, não para competir com o próprio GABA, mas para obstruir o poro do canal, impedindo o fluxo de iões cloreto e a função do recetor. Em contrapartida, a estricnina liga-se de forma não selectiva ao recetor, o que pode inibir a sua função de canal, embora o seu alvo principal seja o recetor de glicina.

Continuando com o tema do bloqueio dos canais, compostos como a tertiapina-Q e o TBPS também inibem o GABAA θ indiretamente através da sua ação nos canais iónicos associados. A tertiapina-Q bloqueia os GIRK, que estão funcionalmente acoplados ao GABAA θ, interrompendo assim a sinalização subsequentes que contribui para os efeitos inibitórios do recetor. O TBPS liga-se alostericamente ao canal de cloreto, bloqueando-o num estado fechado que inibe a função do recetor. O zinco, por outro lado, liga-se a um local modulador no GABAA θ, alterando a conformação do recetor, o que resulta numa sensibilidade reduzida ao GABA e consequente inibição. O flumazenil actua através de um antagonismo competitivo no local da benzodiazepina no recetor, inibindo o efeito das benzodiazepinas no GABAA θ e, por conseguinte, a função global do recetor. Paralelamente, a penicilina interage de forma não selectiva com o recetor para inibir a sua função de canal de cloreto. Concentrações elevadas de etanol perturbam o ambiente membranar do GABAA θ, levando a uma diminuição da sensibilidade do recetor ao GABA, inibindo assim a função do recetor. A ivermectina, embora conhecida por potenciar os efeitos de outros antagonistas, pode, em determinadas concentrações, modificar alostericamente a resposta do recetor ao GABA, resultando em inibição. A gabazina visa especificamente o local de ligação do GABA no GABAA θ, impedindo a ativação do recetor através de um antagonismo competitivo. Por último, a cicutoxina impede a condutividade dos iões cloreto do recetor, bloqueando o canal ligado ao GABAA θ, o que leva à inibição da neurotransmissão inibitória do recetor.