DPEP2活性化剤は、DPEP2タンパク質の機能的活性を直接的または間接的に増強する化合物群である。これは主に、細胞内カルシウムレベルの調節、エネルギー状態の調節、様々なシグナル伝達経路への影響など、様々なメカニズムによって達成される。ポリアミンのスペルミンとスペルミジンは、NMDA受容体の特異的アゴニストであるNMDAとともに、DPEP2の活性を調節することが知られている重要な因子である細胞内カルシウムレベルを調節することができる。エネルギー伝達とシグナル伝達に関与するプリンヌクレオチドであるATPは、細胞のエネルギー状態に影響を与え、様々なシグナル伝達経路を調節することによって、間接的にDPEP2の活性に影響を与えることができる。
細胞代謝に必須な化合物であるL-グルタミン酸や、アミノ酸のグリシン、D-セリン、L-アスパラギン酸、L-アルギニンも、様々なシグナル伝達経路に影響を与えることで、DPEP2の活性を間接的に高めることができる。特にD-セリンは、NMDAレセプターのコ アゴニストとして働き、NMDAレセプターのシグナル 伝達とその後のカルシウムレベルに影響を与える。さらに、Zn2+、Cu2+、Ni2+などのある種の必須イオンは、DPEP2と相互作用し、DPEP2の構造コンフォメーションを変化させ、それによって間接的に活性を高めることができる。
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