DHRS4阻害剤

一般的なDHRS4阻害剤としては、ジスルフィラムCAS 97-77-8、メチマゾールCAS 60-56-0、ビタミンK3 CAS 58-27-5、シアナミドCAS 420-04-2、エリスロマイシンCAS 114-07-8などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

DHRS4阻害剤は、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリーのメンバーであるDHRS4の機能的活性を、様々な生化学的メカニズムによって標的とする化合物の範囲を包含する。これらの阻害剤のいくつかは、DHRS4と機能的類似性を共有するアルコールデヒドロゲナーゼのような関連酵素の基質または阻害剤に対する類似体または構造的相同体であり、それによってその活性を阻害する論理的アプローチを提示する。例えば、ある種のピラゾール誘導体はアルコールデヒドロゲナーゼを阻害することが知られており、構造的・機能的類似性から、これらの化合物はDHRS4に対して阻害作用を示す可能性がある。さらに、細胞内の酸化還元状態の調節は、DHRS4活性に影響を与えることができるもう一つの道である。活性酸素種を発生させたり、他の酸化還元活性酵素を阻害することによって酸化還元環境を変化させることが知られている化合物は、DHRS4の触媒活性を妨害する可能性がある。この撹乱は、直接的な酸化の結果である可能性もあるし、DHRS4が感受性を示す細胞の酸化還元状態の変化を通じて起こる可能性もある。

さらに、阻害剤の中には、アルデヒド代謝など、DHRS4が関与する代謝経路に影響を与えることによって働くものもある。アルデヒドデヒドロゲナーゼの阻害によってアルデヒドまたは関連代謝物の濃度を増加させることにより、これらの化合物はDHRS4に対して競合的阻害シナリオをもたらす可能性がある。他の阻害剤は、DHRS4の最適な機能に不可欠な細胞プロセスを阻害することによって、間接的にDHRS4活性を低下させる。例えば、チトクロームP450酵素を阻害したり、ミトコンドリアのタンパク質合成を阻害することが知られているある種の抗生物質は、間接的にDHRS4の活性を低下させる代謝の変化を引き起こす可能性がある。このような代謝異常は、酵素の補酵素や基質の利用可能性に影響を与え、結果として酵素活性を低下させる。特定の化合物によるトポイソメラーゼIIの戦略的阻害もまた、DHRS4の発現レベルを低下させ、細胞内でのDHRS4活性を低下させるもう一つの間接的アプローチを示している。