DDX40阻害剤

一般的なDDX40阻害剤としては、Flavopiridol CAS 146426-40-6、DRB CAS 53-85-0、Silvestrol CAS 697235-38-4、Rocaglamide CAS 84573-16-0およびPladienolide B CAS 445493-23-2が挙げられるが、これらに限定されない。

DDX40の化学的阻害剤には、DDX40ヘリカーゼ活性が依存するRNAプロセシングと翻訳の様々な段階を阻害する様々な化合物が含まれる。フラボピリドールはそのような阻害剤の一つで、RNAポリメラーゼIIのリン酸化に関与するキナーゼであるCDK9を標的とする。このリン酸化は、mRNAのプロセシングと成熟において重要なステップであり、DDX40が関与する翻訳プロセスの前段階である。CDK9を阻害することで、フラボピリドールは間接的に、DDX40が作用する成熟mRNAテンプレートの利用可能性を制限する。別の化合物である5,6-ジクロロ-1-β-D-リボフラノシルベンズイミダゾールは、RNAヘリカーゼAの機能を阻害する。この阻害は、RNA代謝においてDDX40が適切に機能するために不可欠なプロセスである、RNA二次構造の巻き戻しの効率を低下させる可能性がある。

翻訳開始経路のさらに下流では、ヒプリスタノール、パテアミンA、シルベストロール、ロカグラミドが、RNAヘリカーゼ活性に関与し、翻訳過程に関連する真核生物開始因子4A（eIF4A）に結合することによって阻害作用を発揮する。eIF4Aを阻害することにより、これらの化合物はRNAの翻訳に必要なヘリカーゼ活性を低下させ、結果としてDDX40の機能的能力を低下させる。RNAスプライシングの文脈では、プラジエノライドBとスプライセオスタチンAはスプライセオソームの構成要素を標的とする。DDX40はRNAスプライシングに関連することが知られており、これらの阻害剤は、プレmRNAからイントロンを正確に除去するスプライソソームの能力を低下させ、DDX40のスプライシング関連活性を阻害する可能性がある。一方、TBHQはタンパク質のフォールディング機構を損ない、その結果、DDX40タンパク質が不適切にフォールディングされ、ヘリカーゼ活性の低下につながる可能性がある。SuraminとGX15-070は、タンパク質間相互作用を破壊する阻害剤である。DDX40が必要なRNAやタンパク質パートナーと相互作用するのを妨げることによって、これらの化合物はDDX40のヘリカーゼ機能を阻害することができる。このようにDDX40の活性に不可欠な相互作用が阻害されると、RNA構造を調節し、RNA代謝に影響を与える能力が低下する可能性がある。