CTPS阻害剤

一般的なCTPS阻害剤には、Acivicin CAS 42228-92-2、β-Lapachone CAS 4707-32-8、Ribavirin CAS 367 91-04-5、2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン CAS 95058-81-4、およびクロフラビン CAS 123318-82-1。

CTP合成酵素（CTPS）の化学的阻害剤は、シチジン三リン酸（CTP）を合成する酵素の能力を阻害するために、様々な生化学的手法を用いる。アシビシンはCTPSの活性部位に共有結合して機能し、CTPの合成に不可欠なグルタミンからのアミド窒素の供与を効果的に阻害する。同様に、DON（6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン）はグルタミンアナログとして作用し、通常の基質が活性部位にアクセスするのを阻害することにより、酵素を競合的に阻害する。3-ジアザウリジンはピリミジンアナログとして作用し、酵素の天然基質と競合し、RNAに取り込まれ、CTPSの機能を阻害する。β-ラパコンは酸化還元サイクルを介してCTPSに酸化ストレスを与え、活性酸素種を発生させて酵素の構造と機能を損なう。

さらに、リバビリン三リン酸は、RNAへの取り込みにおいてCTPと競合し、通常CTPS活性を制御するフィードバック機構を変化させる。シチジン類似体であるシクロペンテニルシトシンは、CTPSを直接阻害することにより、細胞内のCTPプールを枯渇させる。ゲムシタビン（Gemcitabine）とクロファラビン（Clofarabine）は、いずれもヌクレオシド類似体であるが、リボヌクレオチド還元酵素を阻害することにより間接的にCTPSに影響を与え、その結果、デオキシシチジン三リン酸（dCTP）のプールが減少し、ヌクレオチドのバランスとCTPSの調節が阻害される。6-チオグアニンはDNAやRNAに取り込まれ、同様にヌクレオチドプールバランスに影響を与え、CTPS活性に影響を与える。N-(ホスホンアセチル)-L-アスパラギン酸(PALA)は、アスパラギン酸を模倣して酵素のアスパラギン酸トランスカルバモイル化酵素ドメインと競合することによりCTPSを標的とし、アザセリンはグルタミンと拮抗することにより酵素を阻害する。最後に、Tiazofurinはヌクレオチド合成経路の別の酵素を阻害する化合物に代謝され、グアニンヌクレオチドの減少につながり、ヌクレオチドプールの不均衡を通じて間接的にCTPSの活性に影響を与える。