BIG3 アクチベーター

一般的なBIG3活性化剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。グアノシン5'-O-(3-チオトリフォスフェート)四リチウム塩CAS 94825-44-2、フォルスコリンCAS 66575- 29-9、イオノマイシン CAS 56092-82-1、PMA CAS 16561-29-8、およびカリクリン A CAS 101932-71-2。

BIG3の化学的活性化因子は、様々な生化学的メカニズムを通してBIG3タンパク質に関与し、それぞれが細胞プロセスにおけるBIG3の機能のユニークな側面を誘発する。GTPの非加水分解アナログであるGTPγSはBIG3に結合し、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）としての活性を増強する。この結合はARFタンパク質上のGTPの加水分解を防ぎ、小胞輸送における役割に不可欠な活性状態を維持する。同様に、フッ化アルミニウム（AlF4-）はリン酸基を模倣することにより機能し、BIG3のGEF活性において重要なステップであるARFタンパク質上のGDPからGTPへの交換における遷移状態を促進する。

フォルスコリンと8-Bromo-cAMPは、細胞内のcAMPレベルを上昇させることにより、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、BIG3や関連タンパク質をリン酸化し、BIG3のGEF活性を高める。N6-ベンゾイルアデノシン-3',5'-環状一リン酸（6-Bnz-cAMP）もPKA活性化剤として働き、同様の効果を促進する。並行して、PMA（Phorbol 12-myristate 13-acetate）はプロテインキナーゼC（PKC）を活性化し、標的タンパク質をリン酸化し、BIG3のコンフォメーションや他のタンパク質との相互作用を変化させることにより、BIG3の活性を調節する可能性がある。ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート（PIP2）は膜のダイナミクスに寄与しており、その濃度の変動は膜の湾曲やGEFのリクルートメントに影響を与えることでBIG3を調節する可能性がある。カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンは細胞内カルシウム濃度を上昇させ、BIG3と相互作用するタンパク質を活性化し、小胞輸送におけるBIG3の役割を高める可能性がある。

さらに、ジャスプラキノリドによるアクチンフィラメントの安定化は、小胞の形成と輸送を支える細胞骨格の動態に影響を与えることで、間接的にBIG3の活性に影響を与える可能性がある。カリクリンAとオカダ酸は、プロテインホスファターゼ1および2Aを阻害することにより、タンパク質をリン酸化状態に維持し、BIG3の活性化を持続させる。このメカニズムにより、BIG3はARFタンパク質や小胞輸送に関与する他の分子との相互作用に最適なコンフォメーションに保たれる。これらの化学的活性化因子は、その多様な作用様式を通して、BIG3に収束し、そのGEF活性を調節し、それによって細胞輸送プロセスに重要なARF GTPaseサイクルに影響を与える。