ASH2L アクチベーター

一般的なASH2L活性化剤としては、BIX01294塩酸塩CAS 1392399-03-9、Epz004777 CAS 1338466-77-5、RG 108 CAS 48208-26-0、Chaetocin CAS 28097-03-2およびSinefungin CAS 58944-73-3が挙げられるが、これらに限定されない。

ASH2L活性化剤は、ヒストンのメチル化ランドスケープに影響を与える役割を通して、ASH2Lの機能的活性を増強する一群の化合物である。ASH2Lは混合系白血病（MLL）複合体の一部であり、活性なクロマチンマークであるヒストンH3のリジン4（H3K4）のメチル化に関与している。化合物の中には、G9aやDNAメチルトランスフェラーゼなど、ヒストンやDNAに抑制マークを付加する酵素の阻害剤として機能するものもある。例えば、Bix-01294はG9aヒストンメチルトランスフェラーゼを阻害し、MLL複合体によるH3K4メチル化を促進し、RG108はDNAメチル化を阻害し、間接的にASH2Lの活性を高める。他の化合物は、H3K4メチル化部位の競合を特異的に標的とする。DOT1Lを阻害するEPZ004777とEPZ-5676は、競合プロセスであるH3K79メチル化を減少させることにより、H3K4メチル化を促進する。

PFI-2やGSK126のような化合物は、それぞれSETD7やEZH2のような他のヒストンメチル化酵素を阻害し、H3K4メチル化部位の競合を減らし、ASH2Lの機能的活性を高める。一方、Anacardic AcidとChaetocinはヒストンメチル化酵素の非特異的阻害剤であるが、H3K4メチル化部位の競合を減らすことによってASH2Lの活性を高めることができる。モセチノスタットやパルテノライドのような活性化剤は、ヒストン脱アセチル化やNF-κB活性化のような、一般に遺伝子抑制に有利なプロセスを阻害することによって作用する。これにより、抑制的な遺伝子制御機構よりもH3K4のメチル化が優先され、間接的にASH2Lの活性が高まる。これらの化合物に共通するのは、ASH2Lの機能的活性に有利なようにクロマチンランドスケープを変化させる能力であり、ASH2L活性化物質としての可能性を強調している。