ACP2阻害剤

一般的なACP2阻害剤としては、ロイペプチンヘミスルフェートCAS 55123-66-5、E-64 CAS 66701-25-5、クロロキンCAS 54-05-7、バフィロマイシンA1 CAS 88899-55-2、コンカナマイシンA CAS 80890-47-7が挙げられるが、これらに限定されない。

ACP2の化学的阻害剤は、タンパク質のプロセシングにおけるACP2の役割に不可欠なリソソーム機能とプロテアーゼ活性を破壊することにより、阻害効果を発揮する。例えばリューペプチンは、ACP2が存在し活性を持つリソソーム内のタンパク質の正常なターンオーバーに極めて重要なプロテアーゼ活性を標的とする。この阻害は、タンパク質の蓄積とタンパク質分解環境の不均衡を引き起こし、ACP2の機能に影響を与える。同様に、E-64はシステインプロテアーゼを不可逆的に阻害し、リソソーム内に未処理のタンパク質が蓄積する。この蓄積は、タンパク質分解ダイナミクスの変化により、ACP2の最適な作動を妨げる可能性がある。もう一つの関連化合物であるペプスタチンAは、主にアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるが、リソソームのタンパク質分解環境を変化させることができる。これらの酵素の働きを阻害することで、リソソーム内のタンパク質分解経路を変化させ、間接的にACP2の活性に影響を与える可能性がある。

ライソゾーム内の酸性環境はACP2活性にとって重要であり、いくつかの阻害剤はこの微妙なpHバランスを崩すことで作用する。例えば、クロロキンやバフィロマイシンA1はリソソームの酸性化を阻害するが、クロロキンは酸性化を直接阻害することによって、バフィロマイシンA1はリソソームへのプロトン輸送に不可欠なV-ATPアーゼポンプを標的とすることによって阻害する。酸性環境が乱れると、pHが最適でないためにACP2の活性が低下する。もう一つのV-ATPアーゼ阻害剤であるコンカナマイシンAは、リソソームのpHを上昇させるこのメカニズムを共有しており、ACP2活性にとって好ましくない環境をさらに助長する。細胞の完全性の維持は、Z-VAD-FMKに見られるように、ACP2活性に影響を与えるもう一つの間接的な方法である。アポトーシスを防ぐことによって、このカスパーゼ阻害剤は細胞の完全性を維持し、ACP2を含むリソソーム内容物の放出とその後の分解を防ぐことができる。特異的阻害剤によるカテプシンBやカテプシンLのような他のリソソームプロテアーゼの阻害もまた、リソソーム内の正常なタンパク質分解活性を破壊し、ACP2の機能に間接的な影響を与える可能性がある。この混乱は、リソソーム内のプロテアーゼ組成と活性の変化から生じる可能性がある。さらに、MG-132やラクタシスチンのようなプロテアソーム阻害剤は、タンパク質の蓄積を引き起こし、間接的にリソソーム経路に影響を与え、基質の利用可能性を変化させることでACP2活性を阻害する可能性がある。最後に、塩化アンモニウムはリソソームのpHを上昇させ、ACP2が最適に機能するために必要な酸性環境を乱し、その活性を阻害する。