20S Proteasome β3 アクチベーター

一般的な20Sプロテアソームβ3活性化剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。Ixazomib CAS 1072833-77-2、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 13340 7-82-6、エポキシコミシン CAS 134381-21-8、PI 1840 CAS 1401223-22-0、およびアウラノフィン CAS 34031-32-8 に限定されない。

20Sプロテアソームβ3活性化剤は、20Sプロテアソーム内のβ3サブユニットの活性を増加させるよう特異的に作用する化合物の一群を包含する。この複合体は4つのリングが積み重なった円筒形の構造をしており、それぞれが複数のタンパク質サブユニットを含んでいる。β3サブユニットは内側のリングに存在し、プロテアソームのタンパク質分解機能に不可欠である。β3サブユニットを標的とする活性化因子は、その本来の触媒活性を増強し、それによって、ポリペプチドを処理して短いペプチドに分解するプロテアソームの全体的な能力をアップレギュレートすることができる。

20Sプロテアソームβ3サブユニットの活性化は、様々な生化学的メカニズムによって起こりうる。例えば、ボルテゾミブのような低分子はプロテアソームに可逆的に結合し、最初は阻害剤として働くことが知られている。しかし、この相互作用は、短時間の曝露でプロテアソーム活性の逆説的なアップレギュレーションを引き起こすことがあり、この現象は、おそらく一過性の阻害に対する細胞の代償反応によるものであろう。この反応により、β3サブユニットの機能的能力が増大する可能性がある。不可逆的に結合するカルフィルゾミブやイキサゾミブなどの他のプロテアソーム阻害剤も、プロテアソーム阻害後にβ3を含むプロテアソームサブユニットの同様の代償的なアップレギュレーションを引き起こすことがある。さらに、プロテアソームと安定で不可逆的な複合体を形成するエポキソミシンのような薬剤も、プロテアソームサブユニットの発現増加を引き起こすことがある。この効果は、β3サブユニットのような残存する活性部位の活性を増強することによって、プロテアソームの機能的状態の変化に細胞が対応できることを示している。