WDR20a Inibitori

I comuni inibitori di WDR20a includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la Bafilomicina A1 CAS 88899-55-2, l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la Lattacistina CAS 133343-34-7, l'Epoxomicina CAS 134381-21-8 e il Bortezomib CAS 179324-69-7.

Gli inibitori chimici di WDR20a funzionano prevalentemente interrompendo i processi cellulari che WDR20a facilita, piuttosto che inibire direttamente la proteina stessa. Queste sostanze chimiche esercitano i loro effetti ostacolando il percorso di degradazione delle proteine ubiquitinate, in cui WDR20a è notoriamente coinvolto. La bafilomicina A1, ad esempio, altera l'ambiente acido ottimale richiesto per l'attività di deubiquitinazione di WDR20a inibendo la pompa protonica V-ATPasi, con conseguente aumento del pH lisosomiale. Questa alterazione del pH può attenuare il processo di deubiquitinazione a cui partecipa WDR20a. Analogamente, le sostanze chimiche MG132, Lactacystin, ALLN, Epoxomicin, Clasto-lactacystin β-lactone, Velcade (Bortezomib), Carfilzomib, Oprozomib, Ixazomib e Delanzomib hanno come bersaglio il proteasoma, un complesso responsabile della degradazione delle proteine poliubiquitinate.

L'inibizione del proteasoma da parte di queste sostanze chimiche porta a un accumulo di proteine poliubiquitinate nelle cellule. Essendo una proteina coinvolta nel processo di deubiquitinazione, WDR20a verrebbe indirettamente inibito a causa della sovrasaturazione dei substrati che necessitano di deubiquitinazione. Gli inibitori del proteasoma, impedendo la degradazione di queste proteine, creano un effetto collo di bottiglia in cui il sistema ubiquitina-proteasoma diventa sovraccarico. Ciò comporta un'inibizione indiretta di WDR20a, che non può più svolgere in modo efficiente il suo ruolo nella deubiquitinazione delle proteine. Sostanze chimiche come l'MG132 e la lattacistina si legano al proteasoma in modo reversibile e irreversibile, rispettivamente, mentre altre come il Velcade, il Carfilzomib e l'Ixazomib sono più selettive nell'inibizione dell'attività catalitica del proteasoma. Indipendentemente dalla loro modalità d'azione, tutti contribuiscono all'accumulo di proteine ubiquitinate, limitando così la capacità di WDR20a di mediare le sue normali funzioni di deubiquitinazione.