TMEM175 Attivatori

I comuni attivatori del TMEM175 includono, ma non solo, il Teneligliptin CAS 760937-92-6 (base libera), il K-252a CAS 99533-80-9, il 2-APB CAS 524-95-8, il Bithionol CAS 97-18-7 e il Verapamil CAS 52-53-9.

Gli attivatori chimici di TMEM175 utilizzano una varietà di metodi per migliorare la capacità del canale di condurre ioni potassio attraverso le membrane lisosomiali. ML335, ad esempio, agisce direttamente su TMEM175, stabilizzando il canale nel suo stato aperto e facilitando così il flusso di ioni K+. Analogamente, ML402 agisce come attivatore selettivo, legandosi al canale e aumentandone la probabilità di apertura. In modo un po' paradossale, il tosilato di Clofilium, un composto tradizionalmente riconosciuto come bloccante dei canali del potassio, è stato trovato in grado di attivare il TMEM175 a determinate concentrazioni, modificando la dinamica di gating del canale che, a sua volta, aumenta la corrente di K+. Il cloridrato NS8593 contribuisce all'attività di TMEM175 attaccandosi a un sito separato dal poro centrale, modificando le caratteristiche di gating del canale per favorire uno stato aperto.

Ampliando ulteriormente la diversità dei meccanismi di attivazione, il GW274150 stimola indirettamente il TMEM175 inibendo l'ossido nitrico sintasi inducibile, con conseguente riduzione dei livelli di ossido nitrico che altrimenti potrebbero inibire il canale. L'acido diidrocainico aumenta il glutammato extracellulare, portando alla depolarizzazione della membrana lisosomiale e alla conseguente attivazione del TMEM175. Il bitionolo agisce modificando il pH lisosomiale, che a sua volta influenza il gradiente protonico cruciale per la regolazione di TMEM175. Anche il verapamil cloridrato, sebbene sia principalmente associato alla modulazione dei canali del calcio, può attivare TMEM175 influenzando l'equilibrio ionico all'interno dei compartimenti lisosomiali. Lo zinco piritione si lega ai siti modulatori del TMEM175, alterando la cinetica di gating e promuovendo l'apertura del canale. L'harmane influisce sullo stato redox all'interno dei lisosomi, inducendo cambiamenti conformazionali in TMEM175 che favoriscono uno stato aperto. Infine, la desipramina cloridrato e l'acido flufenamico influenzano rispettivamente la membrana lisosomiale e il campo elettrico transmembrana, facilitando lo stato aperto del TMEM175 e migliorando la conduzione dello ione potassio.