TCR C β Inibitori

I comuni inibitori del TCR C β includono, a titolo esemplificativo, la ciclosporina A CAS 59865-13-3, l'FK-506 CAS 104987-11-3, la rapamicina CAS 53123-88-9, il PP 2 CAS 172889-27-9 e il Dasatinib CAS 302962-49-8.

La classe chimica nota come inibitori del TCR Cβ comprende una serie di composti che interferiscono con vari componenti della cascata di segnalazione del recettore delle cellule T, anche se indirettamente. Questi effetti inibitori sono ottenuti attraverso la modulazione di distinte chinasi, fosfatasi e altre molecole di segnalazione che sono essenziali per la piena attivazione delle cellule T dopo il riconoscimento dell'antigene da parte del TCR. I bersagli primari di questi inibitori includono intermedi di segnalazione come tirosin-chinasi, calcineurina, mTOR, MEK, JNK, p38 MAP chinasi, PI3K e fattori di trascrizione come NF-κB. Gli inibitori del TCR Cβ esercitano i loro effetti inibitori interagendo con le immunofiline per formare complessi che inibiscono la calcineurina, una fosfatasi fondamentale per la de-fosforilazione del fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT), essenziale per la trascrizione dell'IL-2 e di altre citochine. Il macrolide rapamicina, invece, forma un complesso con FKBP12 che ha come bersaglio specifico mTOR, una chinasi fondamentale per la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione. Questa interruzione del ciclo cellulare influisce sull'espansione clonale delle cellule T al momento dell'attivazione da parte del TCR.

Gli inibitori del TCR Cβ hanno come bersaglio le chinasi della famiglia Src, che sono tra le prime molecole di segnalazione ad essere attivate al momento dell'attivazione del TCR e sono responsabili dell'avvio di molteplici vie di segnalazione a valle. L'inibizione delle chinasi Src può quindi impedire la cascata di eventi necessari per l'attivazione delle cellule T. Allo stesso modo, questi inibitori agiscono a valle per impedire l'attivazione di ERK, un'altra chinasi che svolge un ruolo fondamentale nella trasmissione dei segnali dal TCR al nucleo, influenzando l'attivazione, la differenziazione e la sopravvivenza delle cellule T. Inoltre, le chinasi JNK e JNK sono responsabili dell'attivazione del TCR. Inoltre, le vie della JNK e della p38 MAP chinasi, che possono essere inibite rispettivamente dagli inibitori del TCR Cβ, sono importanti per la produzione di diverse sottopopolazioni di citochine e sono coinvolte nella differenziazione delle cellule T. Inibendo queste chinasi, le sostanze chimiche possono compromettere la capacità delle cellule T di rispondere correttamente alla stimolazione antigenica. In sintesi, la classe chimica degli inibitori del TCR Cβ comprende un gruppo eterogeneo di composti che inibiscono le vie di segnalazione legate al TCR in vari punti della trasduzione del segnale. Questi inibitori agiscono su una serie di enzimi e molecole di segnalazione che trasmettono e amplificano i segnali del complesso TCR, influenzando in ultima analisi gli esiti funzionali dell'attivazione delle cellule T.