La classe degli inibitori della Smac, così come concettualizzata nella tabella precedente, è caratterizzata da un'azione indiretta sulle vie e sui processi in cui la Smac è coinvolta. La Smac funziona come fattore pro-apoptotico antagonizzando le IAP. Le sostanze chimiche elencate modulano vari aspetti delle vie apoptotiche e dei processi cellulari correlati, influenzando così il ruolo o la necessità della Smac in queste vie. La maggior parte di questi composti agisce potenziando l'apoptosi attraverso vie alternative o modulando la segnalazione di sopravvivenza cellulare, che può ridurre la dipendenza dai meccanismi mediati da Smac. Ad esempio, composti come Z-VAD-FMK e Venetoclax modulano l'equilibrio tra segnalazione apoptotica e anti-apoptotica, riducendo la necessità di Smac nel processo di apoptosi. Allo stesso modo, gli inibitori di molecole di segnalazione chiave come NF-κB, PI3K, mTOR e JAK2, come BAY 11-7082, LY294002, Rapamicina e Ruxolitinib, rispettivamente, alterano le dinamiche di segnalazione cellulare, influenzando il ruolo della Smac in queste vie.
Altri composti, tra cui l'inibitore dell'HSP90 (17-AAG) e l'inibitore del proteasoma (Bortezomib), influenzano la stabilità e la degradazione delle proteine coinvolte nella crescita e nella sopravvivenza cellulare. Modulando questi processi, possono influenzare indirettamente il significato funzionale di Smac nell'apoptosi. Anche gli inibitori di HDAC come Vorinostat, che alterano i modelli di espressione genica, e gli inibitori di PARP come Olaparib, che agiscono sui meccanismi di riparazione del DNA, contribuiscono a questa classe modulando vie cellulari che possono ridurre indirettamente la dipendenza dall'apoptosi mediata da Smac. In sintesi, gli inibitori di Smac, come qui definiti, consistono in una serie di composti che influiscono indirettamente sull'attività di Smac influenzando le vie cellulari e i processi correlati all'apoptosi. Questi inibitori non hanno come bersaglio diretto la Smac, ma modulano l'ambiente cellulare e le vie di segnalazione, influenzando così il ruolo funzionale o la necessità della Smac nei processi apoptotici.
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