Gli attivatori RFESD agiscono attraverso una serie di meccanismi cellulari per aumentare l'attività funzionale della proteina RFESD. Alcuni attivatori ottengono questo risultato aumentando i livelli intracellulari di messaggeri secondari come il cAMP, che a loro volta attivano le proteine chinasi come la PKA. Queste chinasi possono fosforilare RFESD, potenziandone l'attività. Altri attivatori interagiscono con i recettori della superficie cellulare per avviare cascate di segnalazione che culminano nell'attivazione di chinasi in grado di fosforilare RFESD, aumentandone così l'attività funzionale. Alcuni attivatori funzionano modulando i livelli di calcio intracellulare, influenzando l'attività delle chinasi calcio-dipendenti che possono fosforilare e attivare RFESD. Inoltre, l'inibizione delle tirosin-fosfatasi proteiche da parte di attivatori specifici porta a un aumento netto della fosforilazione delle proteine, che può includere RFESD, potenziandone quindi l'attività.
Un sottoinsieme di attivatori di RFESD influenza i processi di deacetilazione delle proteine, influenzando l'attività di RFESD attraverso vie mediate da sirtuine. Altri agiscono inibendo le fosfatasi proteiche come PP1 e PP2A, determinando un aumento dello stato di fosforilazione delle proteine, tra cui RFESD. Alcuni attivatori influenzano indirettamente l'attività di RFESD modulando le vie di segnalazione cellulare, come la via Wnt, che può portare all'attivazione a valle di RFESD. Lo stress ossidativo è un altro meccanismo attraverso il quale gli attivatori di RFESD possono funzionare; la generazione di specie reattive dell'ossigeno può innescare vie di segnalazione che portano all'attivazione di RFESD.
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