PPC Synthetase Inibitori

I comuni inibitori della sintetasi PPC includono, ma non solo, il metotrexato CAS 59-05-2, l'aminopterina CAS 54-62-6, il pemetrexed disodium CAS 150399-23-8, il fluorouracile CAS 51-21-8 e la 6-mercaptopurina CAS 50-44-2.

Gli inibitori chimici della fosforibosil pirofosfato sintetasi (PPCS) possono esercitare i loro effetti inibitori attraverso vari meccanismi biochimici, principalmente influenzando la disponibilità dei substrati necessari per la funzione dell'enzima. Il metotrexato e l'aminopterina, in quanto analoghi dei folati, interferiscono con la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima fondamentale per mantenere il pool di tetraidrofolato. Questo pool è fondamentale per la sintesi dei nucleotidi purinici, che servono come substrati per la PPCS. Di conseguenza, l'attività della PPCS si riduce a causa di un deficit di substrato. Analogamente, il pemetrexed agisce inibendo diversi enzimi dipendenti dai folati, tra cui il DHFR, che porta a una diminuzione dei nucleotidi purinici e influisce indirettamente sull'attività della PPCS.

Per quanto riguarda gli analoghi purinici, la 6-mercaptopurina e il suo farmaco Azatioprina, dopo l'attivazione metabolica, vengono incorporati negli acidi nucleici e interrompono la sintesi purinica attraverso un'inibizione a feedback. Questa interruzione porta a una riduzione del pool di nucleotidi purinici, che sono substrati per la PPCS, diminuendo così la sua attività. Il micofenolato mofetile e la ribavirina hanno entrambi come bersaglio l'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), un enzima coinvolto nella sintesi dei nucleotidi di guanina. Inibendo l'IMPDH, questi farmaci esauriscono i nucleotidi di guanina, limitando la disponibilità di substrato per la PPCS e quindi diminuendone la funzione. L'idrossiurea adotta un approccio diverso, colpendo la ribonucleotide reduttasi, con conseguente riduzione del pool di deossiribonucleotidi, che sono anche substrati per la PPCS, con conseguente inibizione indiretta dell'enzima. Infine, gli analoghi nucleosidici come la clofarabina e la fludarabina sono fosforilati in forme attive che inibiscono la DNA polimerasi e la ribonucleotide reduttasi, causando una diminuzione dei pool di deossiribonucleotidi. Analogamente, la cladribina viene fosforilata e incorporata nel DNA, il che può portare all'inibizione della PPCS riducendo la disponibilità di substrato nucleotidico. Tutti questi agenti, attraverso le loro distinte vie biochimiche, convergono verso un risultato comune: l'inibizione funzionale di PPCS attraverso la diminuzione del pool di substrati nucleotidici necessari per la sua attività enzimatica.