POLR2D Attivatori

Gli attivatori POLR2D comuni includono, ma non solo, Amiloride CAS 2609-46-3, DRB CAS 53-85-0, Tricostatina A CAS 58880-19-6, Flavopiridolo CAS 146426-40-6 e I-BET 151 cloridrato CAS 1300031-49-5 (sale non HCl).

Gli attivatori chimici di POLR2D agiscono attraverso una serie di meccanismi per influenzare l'attività di questa subunità della RNA polimerasi II. L'amiloride funziona inibendo i canali del sodio, determinando un aumento delle concentrazioni intracellulari di sodio. Questa alterazione dell'ambiente ionico cellulare può aumentare l'attività di POLR2D come parte della risposta cellulare per mantenere l'omeostasi ionica. DRB e Flavopiridol, invece, hanno come bersaglio il processo di allungamento della trascrizione. DRB inibisce il fattore positivo di allungamento della trascrizione b (P-TEFb), essenziale per l'attivazione della RNA polimerasi II. Questa inibizione determina un'attivazione compensatoria di POLR2D per sostenere i processi trascrizionali essenziali. Analogamente, il flavopiridolo inibisce la CDK9 all'interno del complesso P-TEFb, che porta al rilascio della RNA polimerasi II in pausa, aumentando successivamente l'attività di POLR2D alla ripresa della trascrizione.

Altri attivatori chimici influenzano la struttura della cromatina e l'espressione genica, influenzando così l'attività di POLR2D. La tricostatina A, ad esempio, inibisce le istone deacetilasi, determinando una configurazione cromatinica più aperta che facilita l'accesso di POLR2D al DNA per la trascrizione. I-BET151 e JQ1 interrompono l'interazione tra istoni acetilati e bromodomini, migliorando il reclutamento del complesso della RNA polimerasi II che include POLR2D nella cromatina. C646 inibisce selettivamente l'istone acetiltransferasi p300, determinando cambiamenti trascrizionali che possono aumentare il reclutamento e l'attivazione di POLR2D. BIX-01294 inibisce l'istone metiltransferasi G9a, alterando la cromatina in modo tale da potenziare l'attività di POLR2D. MG132, un inibitore del proteasoma, provoca l'accumulo di proteine, alcune delle quali possono interagire con POLR2D e attivarla. La cicloeximide blocca la sintesi proteica, determinando un aumento dell'attività trascrizionale che comprende l'attivazione di POLR2D. Infine, la VP16 provoca un danno al DNA, attivando POLR2D come parte della risposta cellulare per trascrivere i geni di riparazione del DNA, e la piridostatina stabilizza le strutture G-quadruplex, sfidando la progressione della RNA polimerasi II e portando successivamente all'attivazione di POLR2D per risolvere queste strutture e continuare la trascrizione.