MLL3 Inibitori

I comuni inibitori di MLL3 includono, ma non solo, UNC1999 CAS 1431612-23-5, 9-[5-Deossi-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimetiletil)-1H-benzimidazol-2-il]etil]ciclobutil](1-metiletil)amino]-β-D-ribofuranosil]-9H-purin-6-amina CAS 1380288-87-8, GSK126, (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(4-idrossifenil)acetammide CAS 202590-98-5 e SGC-CBP30 CAS 1613695-14-9.

La MLL3, nota anche come leucemia di linea mista 3, è un membro della famiglia MLL (mixed-lineage leukemia) delle istone lisina metiltransferasi. Questi enzimi svolgono ruoli critici nella regolazione epigenetica dell'espressione genica catalizzando la metilazione delle proteine istoniche, in particolare dell'istone H3 lisina 4 (H3K4), una modifica associata all'attivazione trascrizionale. MLL3 è coinvolto nella deposizione di marcature di mono-, di- e trimetilazione su H3K4, che contribuiscono alla formazione di stati di cromatina trascrizionalmente permissivi, necessari per l'attivazione di programmi di espressione genica essenziali per vari processi cellulari, tra cui sviluppo, differenziazione e proliferazione. In qualità di regolatore epigenetico chiave, MLL3 esercita le sue funzioni associandosi ai complessi regolatori trascrizionali e agli enzimi che modificano la cromatina, orchestrando il preciso controllo spaziale e temporale dei modelli di espressione genica necessari per la normale funzione cellulare.

L'inibizione dell'attività di MLL3 può essere ottenuta attraverso vari meccanismi che interrompono la sua funzione catalitica, le interazioni proteina-proteina o la localizzazione subcellulare. Una strategia comune prevede lo sviluppo di inibitori a piccole molecole che hanno come bersaglio il dominio SET catalitico di MLL3, bloccando così la sua attività di metiltransferasi e interrompendo la deposizione di marchi metilici sull'istone H3. Inoltre, l'inibizione delle interazioni proteina-proteina essenziali per la formazione di complessi funzionali contenenti MLL3 può interrompere il suo reclutamento nei geni bersaglio e la successiva modificazione della cromatina. Inoltre, anche la modulazione delle vie di segnalazione a monte o delle modifiche post-traduzionali che regolano l'attività di MLL3 può servire come mezzo efficace di inibizione. Interferendo con la regolazione epigenetica dell'espressione genica mediata da MLL3, le strategie di inibizione offrono la possibilità di studiare le conseguenze funzionali della disregolazione di MLL3 e di esplorare interventi mirati alle malattie associate a MLL3.