MLKL Attivatori

Gli attivatori MLKL più comuni includono, ma non solo, Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2, LCL-161 CAS 1005342-46-0, Birinapant CAS 1260251-31-7, Cicloesimide CAS 66-81-9 e AP 24534 CAS 943319-70-8.

La proteina MLKL, o mixed lineage kinase domain-like, è un componente cruciale della via della necroptosi. L'attivazione di MLKL determina un processo di morte cellulare diverso dall'apoptosi classica. Le sostanze chimiche che attivano MLKL funzionano sia influenzando direttamente il suo stato di fosforilazione sia modulando indirettamente i regolatori a monte della via della necroptosi. La GSK'872 attiva la RIPK3, portando alla successiva fosforilazione di MLKL. L'inibizione della via dell'apoptosi, come avviene con Z-VAD-FMK, può spostare la cellula verso la necroptosi, promuovendo quindi l'attivazione di MLKL.

È interessante notare che la necrostatina-1, pur essendo un inibitore di RIPK1, può talvolta spingere le cellule verso la necroptosi e l'attivazione di MLKL quando alcuni checkpoint apoptotici sono compromessi. Gli Smac mimetici come BV6, LCL161 e Birinapant agiscono antagonizzando gli IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins), che a loro volta facilitano la formazione del necrosoma, un complesso necessario per l'attivazione di MLKL. Inoltre, alcuni agenti inducono la necroptosi in risposta a stress cellulari o a condizioni fisiologiche alterate. Ad esempio, la cicloeximide e il sorafenib possono portare all'attivazione di MLKL a seconda del contesto cellulare. Allo stesso modo, la tapsigargina e la tunicamicina inducono stress del reticolo endoplasmatico, che può culminare nella necroptosi e nella successiva attivazione delle MLKL.