GGtase-α Inibitori

Gli inibitori comuni della GGtasi-α includono, a titolo esemplificativo, la Manumicina A CAS 52665-74-4, la GGTI 298 CAS 1217457-86-7, il Decilubiquinone CAS 55486-00-5, il sale trifluoroacetato FTI-277 CAS 170006-73-2 (base libera) e il D-Limonene CAS 5989-27-5.

Gli inibitori chimici della geranilgeraniltransferasi di tipo I (GGtasi-α) utilizzano diversi meccanismi per interferire con la sua funzione. La manumicina A, la GGTI-298, la GGTI-DU40 e la FTI-277 agiscono direttamente sull'enzima per impedirne l'azione. La manumicina A blocca selettivamente le attività della farnesiltransferasi e della geranilgeraniltransferasi, fondamentali per la modificazione post-traslazionale delle proteine. GGTI-298 e GGTI-DU40 inibiscono la GGtasi-α legandosi al suo sito attivo, entrando in competizione con i substrati naturali e impedendo così all'enzima di attaccare gruppi geranilgeranilici alle proteine bersaglio. L'FTI-277, sebbene sia noto principalmente per la sua inibizione di un altro enzima, la farnesiltransferasi, mostra anche la capacità di inibire la GGtasi-α, impedendo la capacità dell'enzima di modificare le proteine. L-778,123 è un altro inibitore diretto che si lega al sito catalitico della GGtasi-α, bloccando il trasferimento dei gruppi geranilgeranilici ai substrati proteici, passaggio cruciale per la loro funzione nelle vie di segnalazione.

D'altra parte, il decilubiquinone, l'alcol perillilico, il limonene, l'acido zaragozico A, il bisfosfonato di digeranile, la terbinafina e il benzilato di quinuclidinile influenzano indirettamente l'attività della GGtasi-α. Il decilubiquinone agisce come analogo dei substrati naturali dell'enzima, inibendo il trasferimento dei gruppi geranilgeranilici. L'alcol perillilico e il limonene agiscono rispettivamente impoverendo i livelli di isoprenoidi e interferendo con la via del mevalonato, portando a una riduzione della disponibilità di geranilgeranil pirofosfato, il substrato della GGtasi-α. L'acido zaragozico A, o squalestatina, blocca la sintesi del farnesil pirofosfato, un precursore del geranilgeranil pirofosfato, compromettendo così la funzione dell'enzima. Il bisfosfonato di digranile imita la struttura del substrato dell'enzima, impedendo la corretta modificazione delle proteine. La terbinafina inibisce l'enzima squalene epossidasi nella via di biosintesi del colesterolo, che è a monte della produzione del substrato della GGtasi-α. Infine, il quinuclidinil benzilato può interrompere la via di biosintesi degli isoprenoidi attraverso i suoi effetti anticolinergici, determinando una ridotta disponibilità di substrato per la GGtasi-α e, di conseguenza, la sua attività nella geranilgeranilazione delle proteine.