gasdermin Inibitori

Gli inibitori comuni della gasdermina includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, Disulfiram CAS 97-77-8, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, NSC 23766 CAS 733767-34-5, Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2 e CA-074 CAS 134448-10-5.

Gli inibitori chimici della gasdermina mirano a vari punti delle vie di segnalazione che sono cruciali per la funzione della proteina. Il disulfiram agisce formando addotti con i residui di cisteina all'interno delle proteine. Poiché la gasdermina contiene residui di cisteina che sono essenziali per la sua funzione di formazione dei pori, la modificazione covalente di questi residui da parte del disulfiram interrompe la struttura della gasdermina e le impedisce di svolgere il suo ruolo nella piroptosi. Analogamente, Bay 11-7082 inibisce la via NF-κB, che è fondamentale nella regolazione delle citochine infiammatorie che inducono l'attivazione della gasdermina. Bloccando NF-κB, Bay 11-7082 ostacola indirettamente le vie che portano all'attivazione della gasdermina. NSC 23766 interferisce con la GTPasi Rac1, influenzando la riorganizzazione del citoscheletro di actina. Questa alterazione può compromettere la corretta localizzazione o funzione della gasdermina, inibendone l'attività. Z-VAD-FMK, un inibitore pan-caspasico, impedisce il clivaggio della gasdermina da parte delle caspasi, passaggio necessario per la sua attivazione, impedendo così alla gasdermina di diventare attiva e di formare pori nella membrana cellulare.

Inoltre, la necrosulfonamide inibisce MLKL, una proteina cruciale nella necroptosi, una via che condivide componenti con la via della piroptosi mediata dalla gasdermina. L'inibizione di MLKL può interrompere la segnalazione necessaria per l'attivazione della gasdermina. CA-074 Me, come inibitore della catepsina B, blocca il rilascio di catepsine che possono contribuire all'attivazione dell'inflammasoma, un evento a monte necessario per l'azione della gasdermina. GSK'872 e MCC950 hanno come bersaglio rispettivamente RIPK3 e l'inflammasoma NLRP3, entrambi a monte dell'attivazione della gasdermina. Inibendo queste molecole, impediscono la successiva attivazione della gasdermina. VX-765, un altro inibitore della caspasi-1, inibisce direttamente la gasdermina bloccandone la maturazione. Anche YVAD-cmk agisce inibendo il clivaggio della gasdermina, bloccando così la sua oligomerizzazione e la formazione dei pori. Infine, TAK-242 inibisce selettivamente la segnalazione del TLR4, coinvolto nell'attivazione della caspasi-1 e dell'inflammasoma NLRP3, inibendo così indirettamente l'attivazione della gasdermina.