GAD-25 Inibitori

I comuni inibitori del GAD-25 includono, ma non solo, l'acido 3-mercaptopropionico CAS 107-96-0, il vigabatrin CAS 60643-86-9, la L-norvalina CAS 6600-40-4, la gabaculina CAS 59556-17-1 e il topiramato CAS 97240-79-4.

Gli inibitori chimici del GAD-25 agiscono attraverso vari meccanismi per impedire la capacità dell'enzima di catalizzare la conversione del glutammato in acido gamma-aminobutirrico (GABA). L'allilglicina compete con il substrato naturale del GAD-25, inserendosi nel sito attivo e bloccando l'accesso al macchinario catalitico dell'enzima. Analogamente, la struttura dell'acido 4-aminoes-5-inoico imita quella del substrato, consentendogli di competere per il legame, ostacolando la funzione dell'enzima. La L-cicloserina, in virtù della sua struttura analoga a quella del L-glutammato, compete per gli stessi siti di legame sul GAD-25, ostacolando così la sintesi del GABA. In un approccio diverso, l'acido 3-mercaptopropionico e l'acido aminoossiacetico hanno come bersaglio il cofattore piridossal-fosfato (PLP), essenziale per l'attività catalitica della GAD-25. Legandosi a questo cofattore, questi inibitori interrompono l'attività dell'enzima. L'isatina, invece, sfrutta i siti allosterici della GAD-25, legandosi ad essi e inducendo un cambiamento conformazionale che determina una diminuzione dell'azione enzimatica.

Oltre a questi meccanismi, gli inibitori irreversibili come la vigabatrina e la gabaculina formano legami covalenti con il cofattore PLP, il che porta a una diminuzione duratura della sintesi di GABA impedendo all'enzima di interagire con i suoi substrati. La 5-Diazo-4-oxo-L-norvalina funziona in modo simile, modificando covalentemente il sito attivo della GAD-25, che di fatto blocca l'attività dell'enzima. La fenelzina, sebbene meno selettiva, riesce comunque a formare un addotto covalente con il cofattore PLP del GAD-25, bloccando la funzione dell'enzima. Infine, il topiramato utilizza un gruppo sulfamato per interagire con il sito attivo del GAD-25, determinando una diminuzione della produzione di GABA. Ciascuna di queste sostanze chimiche, attraverso le loro interazioni individuali con il sito attivo, il cofattore PLP o i siti allosterici del GAD-25, riesce a inibire la funzione dell'enzima e quindi la sintesi di GABA.