FLTR3 Attivatori

Gli attivatori FLTR3 più comuni includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la Staurosporina CAS 62996-74-1, il Sunitinib Malato CAS 341031-54-7, il Sorafenib CAS 284461-73-0, il Lestaurtinib CAS 111358-88-4 e il Quizartinib, Base Libera CAS 950769-58-1.

Gli attivatori chimici di FLT3 possono coinvolgere la proteina attraverso una serie di meccanismi, che coinvolgono principalmente l'interazione con il dominio chinasi, che è centrale per la funzione della proteina. La staurosporina, ad esempio, attiva la proteina chinasi C (PKC), che successivamente può fosforilare FLT3, aumentando la sua attività chinasica. Questa fosforilazione funge da meccanismo di regolazione, facendo passare FLT3 da uno stato inattivo a uno attivo. Sunitinib, avendo come bersaglio più recettori tirosin-chinasici, interagisce direttamente con FLT3, portando alla sua attivazione attraverso la fosforilazione, un processo essenziale per la trasduzione del segnale e le successive risposte cellulari. Midostaurin e Sorafenib funzionano legandosi a FLT3 e inducendo un cambiamento conformazionale che libera il dominio chinasi dal suo stato autoinibito, attivando così la proteina. Il legame di queste molecole interrompe la configurazione inattiva di FLT3, consentendogli di adottare una conformazione attiva. Allo stesso modo, Lestaurtinib compete con l'ATP per il legame al dominio della chinasi e la sua interazione promuove una conformazione attiva di FLT3. Questo legame interrompe i meccanismi di regolazione che mantengono FLT3 in uno stato inattivo, facilitando così la sua attivazione.

Nel caso di Quizartinib, sebbene sia noto principalmente per la sua azione inibitoria sulla fosforilazione di FLT3-ITD, può anche provocare l'attivazione di vie di segnalazione a valle associate a FLT3. Questa attivazione paradossale è una conseguenza delle complesse reti di regolazione in cui opera FLT3. Gilteritinib e PLX3397 attivano FLT3 legandosi ad esso e inducendo una conformazione che favorisce l'attivazione del dominio chinasi. Questo legame può avviare una cascata di eventi di segnalazione a valle che sono caratteristici di FLT3 attivo. Tandutinib, competendo con l'ATP sul dominio chinasi, può attivare FLT3 attraverso l'inibizione del suo dominio regolatore, che normalmente agisce per mantenere la proteina in uno stato inattivo. Infine, Crenolanib e Dovitinib attivano FLT3 interrompendo le interazioni autoinibitorie all'interno della proteina. Si legano a FLT3 e impediscono le interazioni intramolecolari che altrimenti manterrebbero il dominio chinasi in una conformazione inattiva. Questa interruzione permette a FLT3 di diventare attivo, consentendogli di svolgere la sua funzione nelle vie di segnalazione cellulare. Ciascuna sostanza chimica, grazie alla sua interazione unica con FLT3, facilita la transizione della proteina da uno stato inattivo a uno funzionalmente attivo, in grado di trasmettere segnali all'interno della cellula.