DNA pol ζ Inibitori

I comuni inibitori della DNA pol ζ includono, a titolo esemplificativo, l'afidicolina CAS 38966-21-1, l'etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la camptotina CAS 7689-03-4, il cisplatino CAS 15663-27-1 e l'idrossiurea CAS 127-07-1.

Gli inibitori della DNA pol ζ comprendono una serie di composti chimici che si interfacciano con le vie cellulari per modulare l'attività della DNA polimerasi zeta (pol ζ). Le classi chimiche di questi inibitori non sono unificate sotto un unico meccanismo d'azione a causa della natura indiretta dei loro effetti sulla pol ζ. Tuttavia, hanno in comune la capacità di influenzare i processi di sintesi e riparazione del DNA all'interno della cellula. Gli inibitori come l'afidicolina, l'idrossiurea e il 5-fluorouracile funzionano principalmente interrompendo i pool di nucleotidi o imitando i nucleotidi, mettendo così in discussione la fedeltà e la funzione delle DNA polimerasi, compresa la pol ζ, durante la replicazione del DNA e la sintesi dei transioni. L'afidicolina, ad esempio, ostacola le DNA polimerasi α e δ, che sono cruciali per la normale sintesi del DNA, influenzando di conseguenza il ruolo della pol ζ nel bypass delle lesioni durante lo stress da replicazione.

Altri composti, come l'etoposide, la camptotecina e il cisplatino, agiscono inducendo danni al DNA, che possono aumentare la necessità dell'attività di sintesi translesionale di pol ζ, in quanto questo enzima è specializzato nella replicazione attraverso il DNA danneggiato. Il cisplatino, in particolare, crea legami crociati del DNA che bloccano le forchette di replicazione, rendendo necessario il reclutamento delle polimerasi di sintesi translesionale per risolvere queste barriere. Nel contesto della risposta al danno al DNA, inibitori come l'olaparib, la mirina e il VE-821 interrompono il meccanismo di riparazione cellulare inibendo enzimi come PARP, il complesso Mre11-Rad50-Nbs1 e la chinasi ATR. Questa interruzione può indirettamente rendere necessario l'intervento di pol ζ per bypassare il danno al DNA in aumento che queste vie inibite normalmente risolverebbero. Composti come l'N-Etilmaleimide e l'UCN-01 esercitano i loro effetti modulatori alterando le attività enzimatiche attraverso modifiche covalenti di residui chiave o prendendo di mira in modo ampio le chinasi proteiche che segnalano la riparazione e la sintesi del DNA, avendo così la capacità di alterare l'attività di pol ζ in questi contesti.