Gli attivatori della catepsina D comprendono una serie di sostanze chimiche che possono attivare indirettamente la catepsina D modulando varie vie cellulari. Composti come l'acido retinoico e il desametasone possono influenzare l'espressione genica interagendo con i recettori nucleari, portando all'attivazione della catepsina D. Allo stesso modo, l'EGF e la genisteina sono coinvolti nella segnalazione dei fattori di crescita, influenzando rispettivamente le vie del fattore di crescita epidermico (EGF) e della tirosina chinasi, facilitando così l'attivazione della catepsina D. Rapamicina, LY294002 e SB203580 agiscono inibendo vie specifiche: mTOR, PI3K e p38 MAPK, rispettivamente, determinando una sequenza di effetti a valle che includono l'attivazione della catepsina D.
Gli inibitori delle deacetilasi istoniche, come la tricostatina A e il butirrato di sodio, manipolano la struttura della cromatina, modulando così l'espressione genica, compresa quella della catepsina D. La forskolina, invece, si distingue per la sua capacità di aumentare i livelli di cAMP cellulare, agendo così su una pletora di vie di segnalazione che portano all'attivazione della catepsina D. L'H-89, come inibitore della PKA, aggiunge un ulteriore livello di complessità alterando la segnalazione legata al cAMP.
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