C9orf172 Attivatori

I comuni attivatori di C9orf172 includono, ma non solo, la forskolina CAS 66575-29-9, la ionomicina CAS 56092-82-1, il PMA CAS 16561-29-8, la tapsigargina CAS 67526-95-8 e il dibutirril-cAMP CAS 16980-89-5.

Gli attivatori chimici di C9orf172 possono facilitare la sua funzione attraverso vari meccanismi cellulari. La forskolina, ad esempio, è un potente attivatore dell'adenilato ciclasi che aumenta i livelli intracellulari di cAMP, attivando così la protein chinasi A (PKA). La PKA è nota per fosforilare le proteine bersaglio e questa modifica post-traduzionale può servire ad attivare C9orf172 cambiandone la conformazione o consentendo la sua interazione con altri componenti cellulari. Analogamente, il dibutirril-cAMP, un analogo del cAMP permeabile alle cellule, coinvolge direttamente la PKA, seguendo la stessa via di attivazione verso C9orf172. La ionomicina, invece, aumenta i livelli di calcio intracellulare. L'aumento del calcio può attivare varie protein-chinasi calcio-dipendenti, che possono quindi indirizzare C9orf172 per la fosforilazione e la successiva attivazione. La tapigargina aumenta il calcio citosolico inibendo la Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase (SERCA), dando luogo a una cascata che promuove l'attivazione di C9orf172 attraverso le chinasi calcio-dipendenti.

In modo simile, il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) attiva direttamente la proteina chinasi C (PKC), che fosforila un'ampia gamma di bersagli, tra cui potenzialmente C9orf172, portando così alla sua attivazione. La briostatina 1, che è anche un modulatore della PKC, può facilitare indirettamente l'attivazione di C9orf172 attraverso le vie di fosforilazione mediate dalla PKC. L'anisomicina attiva la via MAPK coinvolgendo chinasi come JNK e p38, che sono implicate nella fosforilazione di vari substrati, tra cui quello che potrebbe essere C9orf172. Inoltre, gli agenti di stress ossidativo come il perossido di idrogeno sono riconosciuti come molecole di segnalazione che possono portare all'attivazione di C9orf172 attraverso vie di segnalazione redox che coinvolgono la fosforilazione delle proteine. Inoltre, la S-Nitroso-N-acetilpenicillamina (SNAP), che rilascia ossido nitrico, attiva la guanilato ciclasi per aumentare i livelli di cGMP, attivando successivamente le chinasi che possono indirizzare l'attivazione di C9orf172. Gli inibitori delle fosfatasi proteiche, come l'acido okadaico e la caliculina A, mantengono le proteine in uno stato fosforilato impedendo la de-fosforilazione, che può portare alla continua attivazione di C9orf172. Infine, l'ouabain, inibendo la Na+/K+-ATPasi, può aumentare i livelli di calcio intracellulare, innescando nuovamente le vie che fosforilano e attivano C9orf172. Ciascuna di queste sostanze chimiche, attraverso le loro distinte modalità d'azione, assicura l'attivazione di C9orf172 promuovendo il suo stato di fosforilazione, alterando la sua conformazione o facilitando la sua interazione all'interno del milieu cellulare.