BC015286 Attivatori

Gli attivatori BC015286 più comuni includono, ma non solo, la geldanamicina CAS 30562-34-6, il 17-AAG CAS 75747-14-7, il Radicicol CAS 12772-57-5, la Novobiocina CAS 303-81-1 e il Ganetespib CAS 888216-25-9.

Gli attivatori di HSP90 sono un gruppo eterogeneo di composti chimici che, pur agendo inizialmente come inibitori, servono in ultima analisi a potenziare l'attività funzionale di HSP90 attraverso meccanismi indiretti. La geldanamicina e il suo derivato 17-AAG, insieme ad altri inibitori di HSP90 come Radicicol, Novobiocin e STA-9090, si legano al sito di legame dell'ATP di HSP90, determinando un'iniziale inibizione dell'attività chaperonica della proteina, che può innescare una risposta compensatoria allo shock termico mediata dall'attivazione del fattore di shock termico 1 (HSF1), con conseguente upregulation e aumento dell'attività funzionale di HSP90 e delle sue proteine clienti. Analogamente, PU-H71, BIIB021, Luminespib e Onalespib hanno tutti come bersaglio il dominio di legame dell'ATP di HSP90, portando alla degradazione delle proteine client che si affidano alla funzione di chaperone di HSP90. Questa degradazione, a sua volta, innesca una risposta cellulare allo shock termico che aumenta l'espressione e l'attività di HSP90, incrementando così indirettamente la sua capacità di stabilizzare e attivare un'ampia gamma di proteine client coinvolte in processi cellulari critici.

A questo insieme di attivatori di HSP90 contribuiscono Debio 0932, SNX-2112 e lo Zerumbone, presente in natura, che funzionano anch'essi legandosi a HSP90 e inducendo una risposta allo stress all'interno della cellula. Debio 0932 e SNX-2112 si legano al dominio N-terminale dell'ATP di HSP90, mentre si ritiene che Zerumbone induca la risposta allo shock termico attraverso un meccanismo diverso, forse influenzando direttamente HSF1. Nonostante l'interazione inibitoria iniziale, questi composti portano collettivamente a un complesso HSP90 più forte e più attivo. La maggiore espressione di HSP90 e la sua efficienza di chaperoning assicurano il corretto ripiegamento, la stabilità e la funzione di una moltitudine di proteine, molte delle quali svolgono ruoli fondamentali nella segnalazione, nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule. Attraverso questi intricati meccanismi biochimici, gli attivatori di HSP90 elencati elevano indirettamente ma efficacemente l'attività funzionale di HSP90, garantendo il mantenimento della proteostasi cellulare in condizioni di stress.