ACSS3 Inibitori

Gli inibitori ACSS3 più comuni includono, ma non solo, il Triclosan CAS 3380-34-5, il C75 (racemico) CAS 191282-48-1, il sale di sodio di (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, il Maleato di perexilina rac CAS 6724-53-4 e l'AICAR CAS 2627-69-2.

Gli inibitori chimici di ACSS3 disturbano la sua funzione interferendo con varie vie metaboliche che forniscono o regolano la disponibilità del suo substrato, l'acetil-CoA. Il sulfo-N-succinimidil oleato compromette il metabolismo degli acidi grassi inibendo le proteine di trasporto degli acidi grassi, con conseguente diminuzione dei livelli di acetil-CoA, essenziale per l'attività di ACSS3. Analogamente, il triclosan frena la sintesi degli acidi grassi, riducendo la produzione di acetil-CoA e limitando di conseguenza la funzione dell'enzima. Il C75, inibendo la sintasi degli acidi grassi, altera l'equilibrio tra malonil-CoA e acil-CoA grassi, con conseguente riduzione del pool di acetil-CoA. L'etomoxir e la perexilina hanno come bersaglio la carnitina palmitoiltransferasi 1 e 2, rispettivamente, determinando una diminuzione della β-ossidazione degli acidi grassi, che a sua volta limita la disponibilità di acetil-CoA per l'ACSS3. L'AICAR attiva l'AMP-activated protein kinase, che inibisce l'acetil-CoA carbossilasi e abbassa i livelli di malonil-CoA, limitando indirettamente l'apporto di substrato per ACSS3.

Continuando con il tema della limitazione della disponibilità di substrato, la cerulenina e il TOFA inibiscono anche la sintasi degli acidi grassi e l'acetil-CoA carbossilasi, rispettivamente, riducendo i livelli di malonil-CoA e diminuendo contemporaneamente la concentrazione di acetil-CoA. CPI-613 interferisce con il ciclo degli acidi tricarbossilici inibendo la lipoamide deidrogenasi, che può influenzare i livelli di acetil-CoA e di conseguenza l'attività di ACSS3. L'orlistat inibisce le lipasi gastrointestinali, riducendo l'idrolisi e l'assorbimento dei trigliceridi, con conseguente diminuzione degli acidi grassi disponibili per la β-ossidazione e, in ultima analisi, una riduzione dei livelli di acetil-CoA. L'inibizione diretta dell'acetil-CoA sintetasi è ottenuta con ST1326 e GSK2837808A, che impediscono la conversione dell'acetato in acetil-CoA, riducendo così il substrato necessario al funzionamento di ACSS3. Questi inibitori compromettono collettivamente l'attività di ACSS3 limitando la produzione o la disponibilità di acetil-CoA attraverso vari interventi metabolici.