Inhibiteurs WDR20a

Les inhibiteurs courants de la WDR20a comprennent, entre autres, la bafilomycine A1 CAS 88899-55-2, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la lactacystine CAS 133343-34-7, l'époxomicine CAS 134381-21-8 et le bortézomib CAS 179324-69-7.

Les inhibiteurs chimiques de la WDR20a agissent principalement en perturbant les processus cellulaires que la WDR20a facilite, plutôt qu'en inhibant directement la protéine elle-même. Ces produits chimiques exercent leurs effets en entravant la voie de dégradation des protéines ubiquitinées, dans laquelle la WDR20a est connue pour être impliquée. La bafilomycine A1, par exemple, perturbe l'environnement acide optimal nécessaire à l'activité de déubiquitination de la WDR20a en inhibant la pompe à protons V-ATPase, ce qui entraîne une augmentation du pH lysosomal. Cette modification du pH peut atténuer le processus de désubiquitination auquel participe la WDR20a. De même, les produits chimiques MG132, Lactacystine, ALLN, Epoxomicine, Clasto-lactacystine β-lactone, Velcade (Bortezomib), Carfilzomib, Oprozomib, Ixazomib et Delanzomib ciblent le protéasome, un complexe responsable de la dégradation des protéines polyubiquitinées.

L'inhibition du protéasome par ces produits chimiques entraîne une accumulation de protéines polyubiquitinées dans les cellules. En tant que protéine impliquée dans le processus de déubiquitination, WDR20a serait indirectement inhibée en raison de la sursaturation des substrats nécessitant une déubiquitination. Les inhibiteurs du protéasome, en empêchant la dégradation de ces protéines, créent un effet de goulot d'étranglement où le système ubiquitine-protéasome est débordé. Il en résulte une inhibition indirecte de la WDR20a, qui ne peut plus jouer efficacement son rôle dans la désubiquitination des protéines. Des produits chimiques comme le MG132 et la lactacystine se lient respectivement de manière réversible et irréversible au protéasome, tandis que d'autres comme le Velcade, le Carfilzomib et l'Ixazomib sont plus sélectifs dans leur inhibition de l'activité catalytique du protéasome. Quel que soit leur mode d'action, ils contribuent tous à l'accumulation de protéines ubiquitinées, limitant ainsi la capacité de la WDR20a à exercer ses fonctions normales de désubiquitination.