Inhibiteurs UBE3B

Les inhibiteurs courants de l'UBE3B comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la lactacystine CAS 133343-34-7, l'époxomicine CAS 134381-21-8, le bortézomib CAS 179324-69-7 et le carfilzomib CAS 868540-17-4.

Les inhibiteurs chimiques de l'UBE3B peuvent exercer leurs effets inhibiteurs fonctionnels en perturbant les voies de dégradation protéasomique. Par exemple, le MG132, la Lactacystine et la Clasto-lactacystine β-lactone inhibent directement le protéasome, un complexe responsable de la dégradation des protéines marquées à l'ubiquitine. Cette inhibition peut conduire à l'accumulation de protéines qui seraient autrement ciblées pour la dégradation par l'UBE3B, saturant effectivement le système et inhibant indirectement la capacité de l'UBE3B à marquer des substrats supplémentaires pour la dégradation. De même, l'époxomicine et le bortézomib ciblent spécifiquement l'activité de type chymotrypsine du protéasome, qui est essentielle pour décomposer les protéines polyubiquitinées. En bloquant cette activité, ces inhibiteurs peuvent provoquer une accumulation de protéines marquées UBE3B dans la cellule, ce qui peut nuire au renouvellement normal et à la fonction de l'UBE3B en surchargeant la machinerie d'ubiquitination.

En outre, des inhibiteurs comme le Carfilzomib, l'Ixazomib et leurs dérivés tels que l'Oprozomib et le MLN9708, ciblent également le protéasome. Ce faisant, ils entravent la dégradation des protéines conjuguées à l'ubiquitine, y compris celles marquées par l'UBE3B. Cela conduit à une inhibition indirecte du rôle fonctionnel de l'UBE3B dans le marquage des protéines pour la dégradation, car la persistance des protéines ubiquitinées peut perturber la dynamique des processus d'ubiquitination de l'UBE3B. Le Delanzomib et le Marizomib, qui sont des inhibiteurs irréversibles du protéasome, peuvent encore aggraver l'accumulation des substrats de l'UBE3B en garantissant qu'une fois le protéasome inhibé, il ne peut pas retrouver sa fonction, ce qui maintient l'inhibition des effets en aval de l'UBE3B. Le Velcade, qui est une autre désignation du Bortezomib, inhibe également l'UBE3B en bloquant le processus de dégradation des protéines ubiquitinées, perturbant ainsi la protéostase que l'UBE3B contribue à maintenir. Tous ces produits chimiques, en empêchant la dégradation protéasomale, inhibent indirectement la capacité de l'UBE3B à faciliter le renouvellement normal des protéines au sein de la cellule, ce qui garantit que le cycle d'ubiquitination est perturbé et que le rôle de l'UBE3B dans ce cycle est fonctionnellement inhibé.