Inhibiteurs RNF145

Les inhibiteurs courants de RNF145 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, l'époxomicine CAS 134381-21-8, le MLN 4924 CAS 905579-51-3, le bortézomib CAS 179324-69-7 et la lactacystine CAS 133343-34-7.

Les inhibiteurs de RNF145 agissent par le biais de divers mécanismes biochimiques qui convergent tous vers la voie commune de l'ubiquitination, un processus crucial pour le renouvellement des protéines et la régulation cellulaire. L'inhibition du protéasome par des composés qui se lient à ses sites actifs entraîne une accumulation de protéines ubiquitinées, ce qui peut indirectement affecter la fonction du RNF145 en surchargeant le système protéolytique sur lequel il s'appuie. En inhibant le protéasome, ces composés empêchent effectivement la dégradation des protéines que RNF145 a marquées pour le renouvellement, réduisant ainsi l'efficacité du rôle de RNF145 dans l'homéostasie des protéines cellulaires. Les aldéhydes peptidiques et les dérivés de l'acide boronique en sont un exemple: ils interfèrent avec la capacité du protéasome à reconnaître et à traiter les substrats ubiquitinés, ce qui entraîne une accumulation qui limite indirectement la fonction de RNF145.

En outre, les inhibiteurs qui ciblent les processus en amont de l'ubiquitination, tels que ceux qui affectent la neddylation des protéines cullin ou l'enzyme activatrice d'ubiquitine E1, peuvent indirectement inhiber le RNF145 en perturbant la voie ubiquitine-protéasome. Le processus de néddylation fait partie intégrante de la fonction des ubiquitine ligases cullin-RING, auxquelles RNF145 peut contribuer, et en entravant ce processus, l'activité globale d'ubiquitination peut être réduite. De même, en inhibant les étapes initiales de l'activation de l'ubiquitine et de la conjugaison aux protéines cibles, ces composés peuvent diminuer l'activité fonctionnelle de RNF145 en empêchant le marquage des protéines en vue de leur dégradation. Les inhibiteurs de la déubiquitinase équilibrent davantage l'ubiquitination en empêchant l'élimination des chaînes d'ubiquitine, ce qui pourrait indirectement conduire à l'inhibition de l'activité de RNF145 en stabilisant ses substrats contre la dégradation protéasomale.