Inhibiteurs Ras1

Les inhibiteurs de Ras1 les plus courants comprennent, entre autres, le Lonafarnib CAS 193275-84-2 et le Tipifarnib CAS 192185-72-1.

Les inhibiteurs chimiques de Ras1 agissent par le biais de plusieurs mécanismes distincts pour entraver la fonction de la protéine. Le salirasib se lie directement à la forme active de Ras1 liée au GTP, interférant avec sa capacité à signaler les effecteurs en aval. Cette liaison entrave le rôle de Ras1 dans les voies de signalisation cellulaires, ce qui inhibe effectivement sa fonction. L'acide farnésylthiosalicylique utilise une stratégie différente en déplaçant Ras1 de la membrane cellulaire, perturbant son interaction avec les molécules d'ancrage nécessaires à sa fonction de signalisation. Ce déplacement entraîne une réduction de la signalisation médiée par Ras1. Dans le même ordre d'idées, le lonafarnib et le tipifarnib ciblent l'enzyme farnésyltransférase, qui est responsable de la modification post-traductionnelle de Ras1. En inhibant cette enzyme, ces produits chimiques empêchent la farnésylation de Ras1, une modification essentielle pour sa localisation à la membrane cellulaire et son activation ultérieure.

En outre, le Sotorasib et l'Adagrasib sont sélectifs pour la variante mutante KRAS G12C de Ras1, se liant de manière irréversible et la bloquant dans un état inactif lié au PIB. Cette action arrête effectivement les voies de signalisation que Ras1 devrait normalement activer. La deltarasine inhibe indirectement Ras1 en se liant à la phosphodiestérase δ, une protéine essentielle au transport de Ras1 vers la membrane plasmique. En bloquant ce transport, la deltarasine réduit la disponibilité de Ras1 pour la signalisation. BI-2852, MRTX849 et ARS-1620 ciblent tous Ras1 en se liant à des poches spécifiques de la protéine, qui ne sont pas impliquées dans la liaison GDP/GTP, mais qui sont néanmoins critiques pour son activité. En se liant à ces sites, ces inhibiteurs peuvent empêcher Ras1 de s'engager dans sa fonction normale. Le BAY-293 perturbe l'activation de Ras1 en ciblant l'interaction SOS1/RAS, qui est nécessaire pour que Ras1 échange le GDP contre le GTP, une étape clé de son processus d'activation. Enfin, KO-947 inhibe la signalisation ERK, qui est un effecteur en aval de Ras1. En entravant la signalisation ERK, KO-947 réduit indirectement la capacité de Ras1 à propager son signal, ce qui conduit à l'inhibition de son activité globale dans la cellule.