Inhibiteurs PRK1

Les inhibiteurs courants de PRK1 comprennent, sans s'y limiter, le Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, Ro 31-8220 CAS 138489-18-6, Gö 6983 CAS 133053-19-7, Staurosporine CAS 62996-74-1 et Sotrastaurin CAS 425637-18-9.

Les inhibiteurs chimiques de PRK1 peuvent exercer leur inhibition fonctionnelle par divers mécanismes, principalement en ciblant l'activité kinase de la protéine kinase C (PKC), qui est un régulateur en amont de PRK1. Le bisindolylmaléimide I, le Ro-31-8220, le Gö 6983, la staurosporine, la sotrastaurine, l'enzastaurine, la ruboxistaurine, la chélérythrine, le balanol, l'hispidine et la midostaurine ont tous un mécanisme d'action commun: ils inhibent la PKC, ce qui entraîne une diminution du signal de phosphorylation de la PRK1. Cette inhibition réduit l'activité fonctionnelle de PRK1, qui dépend de la PKC pour son activation par la phosphorylation. L'efficacité de ces inhibiteurs repose sur leur capacité à interférer avec le site de liaison de l'ATP de la PKC ou à modifier la conformation de la PKC, empêchant ainsi son activité kinase. Par exemple, la staurosporine est connue pour sa large activité inhibitrice des kinases, qui comprend la capacité d'inhiber l'activité catalytique de la PKC, conduisant à une réduction de la phosphorylation et de l'activation de PRK1.

De même, la Sotrastaurine et l'Enzastaurine sont plus sélectives vis-à-vis de la PKC, et leur liaison entraîne une diminution de l'activation des kinases en aval, y compris la PRK1. La ruboxistaurine cible spécifiquement la PKC bêta, un sous-type de PKC, ce qui permet une approche plus ciblée de la réduction de l'activité de PRK1. La chélérythrine exerce son effet inhibiteur en se liant directement à la PKC, tandis que le balanol entre en compétition avec l'ATP pour se lier à la kinase, empêchant ainsi le transfert de groupes phosphates à PRK1. L'hispidine inhibe l'activité de la PKC et donc indirectement l'activation de la PRK1. En outre, le C1, également connu sous le nom d'Ingenol, possède un mécanisme unique; bien qu'il s'agisse d'un activateur de la PKC, une activité prolongée du C1 entraîne une régulation négative de la PKC, ce qui, dans le contexte d'une exposition prolongée, se traduit par une réduction de la signalisation vers la PRK1. Chacun de ces inhibiteurs cible l'activité de la PKC et, grâce à cette inhibition ciblée, ils contribuent collectivement à l'inhibition fonctionnelle de PRK1 en limitant son activation par les cascades de phosphorylation.