Inhibiteurs PIWI

Les inhibiteurs de PIWI les plus courants comprennent, entre autres, YM 155 CAS 781661-94-7.

Les inhibiteurs de PIWI constituent une classe de petites molécules conçues pour moduler l'activité des protéines PIWI, qui sont des composants essentiels de la voie de l'ARN interagissant avec PIWI (piRNA). Cette voie est un mécanisme de régulation crucial dans divers organismes, en particulier dans les cellules germinales, où elle sert à supprimer la mobilité des transposons et à maintenir la stabilité du génome. Les protéines PIWI, notamment PIWI, MILI, MIWI et MIWI2, se caractérisent par leurs domaines PAZ et PIWI distincts, qui leur permettent de se lier aux piRNA et de s'engager dans le silençage des gènes. Les inhibiteurs de PIWI visent à perturber ce processus complexe en interférant avec la liaison des protéines PIWI aux piRNA, empêchant ainsi la formation de complexes PIWI-ARN fonctionnels. D'un point de vue mécanique, ces inhibiteurs ciblent souvent les domaines PAZ et PIWI des protéines PIWI. En se liant à des sites spécifiques de ces domaines, les inhibiteurs empêchent l'interaction entre les protéines PIWI et les ARN-pi. Par conséquent, la formation des complexes de silençage induits par les piARN (piRISC) est entravée, ce qui entraîne une cascade d'effets qui perturbent la régulation des gènes médiée par la voie des piARN.

Dans certains cas, les inhibiteurs de PIWI fonctionnent comme des antagonistes compétitifs en occupant les sites de liaison à l'intérieur des domaines PIWI qui interagiraient autrement avec les piRNA. Cette compétition interfère avec le chargement des piARN sur les protéines PIWI, empêchant la formation de piRISCs fonctionnels et, par conséquent, leur capacité à cibler et à réduire au silence les transposons et autres éléments génomiques. Certains inhibiteurs pourraient également avoir un impact sur l'activité ATPase nécessaire au chargement des PIWI sur les piRNA, ce qui compromettrait encore davantage la maturation des piRNA et l'efficacité de l'extinction des gènes. Dans l'ensemble, les inhibiteurs de PIWI représentent une classe de composés capables de manipuler la voie du piRNA en ciblant sélectivement la liaison des protéines PIWI aux piRNA. Leur mode d'action consiste à perturber les interactions fondamentales nécessaires à la formation de piRISCs fonctionnels, ce qui affecte les processus de silençage en aval orchestrés par ces complexes. Les connaissances mécanistiques et les applications expérimentales de ces inhibiteurs apportent des contributions précieuses à la compréhension de la machinerie complexe de régulation génique médiée par les piARN.