Inhibiteurs PIH1D2

Les inhibiteurs PIH1D2 courants comprennent, entre autres, le disulfirame CAS 97-77-8, le bortézomib CAS 179324-69-7, le carfilzomib CAS 868540-17-4, l'oprozomib CAS 935888-69-0 et l'ixazomib CAS 1072833-77-2.

Les inhibiteurs chimiques de PIH1D2 peuvent interférer avec la fonction de la protéine par diverses voies biochimiques. La geldanamycine, la novobiocine, le célastrol, la 17-AAG (tanespimycine) et le radicicol ont une cible commune dans leur mécanisme d'action: ils se lient à la Hsp90, une protéine chaperonne qui contribue au bon repliement de la PIH1D2. L'inhibition de Hsp90 par ces produits chimiques entraîne la déstabilisation de PIH1D2, l'empêchant d'atteindre son état mature et fonctionnel. De même, la silibinine affecte l'expression et l'activité de la Hsp90, ce qui entraînerait une diminution de la stabilité et de la fonction de PIH1D2. L'épigallocatéchine gallate (EGCG) module l'activité d'une autre chaperonne, la Hsp70, qui collabore avec la Hsp90. Cette modulation peut perturber le réseau de chaperons nécessaire au repliement et à la fonction corrects de PIH1D2.

D'autre part, la Withaferin A, le MG-132, le Disulfiram, le Bortezomib, le Carfilzomib, l'Oprozomib, le Marizomib, l'Ixazomib, le Clioquinol, l'Epoxomicine, la Lactacystine et le Velcade agissent principalement par l'inhibition du protéasome, un complexe protéique responsable de la dégradation des protéines mal repliées ou endommagées. L'inhibition du protéasome entraîne une accumulation de PIH1D2 ubiquitiné, ce qui peut perturber son renouvellement et sa fonction normaux. La griséofulvine, bien que différente dans son action primaire d'interférence avec la fonction des microtubules, peut indirectement inhiber PIH1D2 en perturbant l'infrastructure cellulaire nécessaire à sa localisation et à son transport dans la cellule. La chloroquine a un impact sur PIH1D2 en perturbant la fonction lysosomale et les voies de dégradation autophagique des protéines, ce qui peut conduire à l'accumulation de PIH1D2. De son côté, la Puromycine provoque l'arrêt prématuré de la synthèse des protéines, ce qui empêcherait la formation de nouvelles molécules de PIH1D2. Enfin, l'Exisulind et l'Elesclomol peuvent induire des conditions au sein de la cellule qui conduisent à une réduction de la stabilité et des niveaux de PIH1D2, par le biais de mécanismes impliquant respectivement un renouvellement cellulaire accru et un stress oxydatif.