Inhibiteurs NUT

Les inhibiteurs de NUT courants comprennent, sans s'y limiter, le (+/-)-JQ1, le chlorhydrate d'I-BET 151 CAS 1300031-49-5 (sel non HCl), le (S)-2-(4-(4-Chlorophenyl)-2, 3,9-triméthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine-6-yl)-N-(4-hydroxyphényl)acétamide CAS 202590-98-5, PFI-1 CAS 1403764-72-6 et RVX 208.

Les inhibiteurs de NUT constituent une classe chimique principalement axée sur l'inhibition des protéines bromodomaines et extra-terminales (BET), en particulier BRD4, qui est un partenaire d'interaction crucial de la protéine NUT. Cette interaction est particulièrement importante dans le contexte du carcinome de la ligne médiane de la NUT, où un gène de fusion BRD4-NUT est souvent à l'origine du processus oncogène. Les composés cités, tels que JQ1, I-BET151 et OTX015, agissent en occupant la poche de reconnaissance de l'acétyl-lysine de BRD4, ce qui empêche la protéine de s'engager efficacement avec les histones acétylées et d'autres protéines, y compris NUT. Cette perturbation empêche la formation du complexe BRD4-NUT, ce qui entraîne une altération des schémas d'expression génique généralement régulés par ce complexe.

L'approche de l'inhibition de la protéine NUT est indirecte; elle implique la modulation du paysage chromatinien et la régulation transcriptionnelle, plutôt que l'inhibition directe de la NUT elle-même. Des composés comme le CPI-0610 et le MS417, qui ciblent sélectivement BRD4, peuvent entraîner des changements dans l'expression des gènes qui sont dérégulés par la fusion BRD4-NUT. D'autres molécules, par exemple dBET1, adoptent une approche différente en favorisant la dégradation de BRD4, retirant ainsi la protéine de la machinerie transcriptionnelle qu'elle forme avec NUT. De même, l'inhibition sélective du domaine BD2 de BRD4 par ABBV-744 offre une perturbation plus ciblée de la dysrégulation transcriptionnelle liée à BRD4. En se concentrant sur les bromodomaines BET, des inhibiteurs tels que ZBC260 et PLX51107 démontrent leur capacité à modifier le recrutement des régulateurs transcriptionnels et, par conséquent, les profils d'expression génique en aval. La diversité chimique de ces inhibiteurs, y compris des inhibiteurs BET de petite taille comme RVX-208 et GSK525762A, reflète l'approche dynamique de la modulation des lecteurs épigénétiques qui influencent le rôle de NUT dans le remodelage de la chromatine et le contrôle transcriptionnel.