Inhibiteurs MLL

Les inhibiteurs courants de MLL comprennent, entre autres, le 9-[5-désoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-diméthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl]éthyl]cyclobutyl](1-méthyléthyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8.

Les inhibiteurs de MLL constituent une classe chimique distincte, principalement conçue pour sa capacité unique à perturber les processus moléculaires pathologiques associés à la leucémie à lignées mixtes (MLL), un type de cancer du sang caractérisé par des translocations chromosomiques impliquant le gène MLL. Le gène MLL code pour une histone méthyltransférase qui joue un rôle central dans la régulation épigénétique, orchestrant les programmes d'expression génétique essentiels à l'hématopoïèse normale. Cependant, les réarrangements du gène MLL donnent naissance à des protéines de fusion chimériques, connues sous le nom de protéines de fusion MLL, qui possèdent un potentiel oncogène en activant anormalement la transcription des gènes et en favorisant une prolifération cellulaire incontrôlée. Les inhibiteurs de MLL sont méticuleusement conçus pour cibler les activités aberrantes de ces protéines de fusion et la dysrégulation épigénétique associée.

Au niveau moléculaire, les inhibiteurs de MLL utilisent une variété de mécanismes pour perturber le fonctionnement des protéines de fusion MLL. Certains inhibiteurs se concentrent sur l'interaction entre Menin, une protéine qui collabore avec les protéines de fusion MLL, et les protéines de fusion elles-mêmes. En se liant à Menin ou en interférant avec son association avec les protéines de fusion MLL, ces inhibiteurs empêchent la formation de complexes critiques à l'origine de la leucémie. Un autre sous-ensemble d'inhibiteurs de MLL est conçu pour cibler DOT1L, une enzyme qui catalyse la méthylation des histones et qui est souvent mal régulée dans les leucémies réarrangées par MLL. Ces composés visent à entraver l'interaction entre DOT1L et les protéines de fusion MLL, stoppant ainsi les modifications épigénétiques anormales responsables de l'expression aberrante des gènes. En outre, certains inhibiteurs peuvent avoir un impact direct sur l'activité de la méthyltransférase MLL1, ce qui perturbe davantage le paysage épigénétique. Par essence, les inhibiteurs de MLL forment une classe de composés chimiquement diversifiés avec des modes d'action complexes, tous centrés sur l'objectif fondamental d'atténuer l'expression génique dysrégulée et la prolifération cellulaire incontrôlée.