Inhibiteurs hPAK p65

Les inhibiteurs courants de l'hPAK p65 comprennent, entre autres, la staurosporine CAS 62996-74-1, le PF-3758309 CAS 898044-15-0, l'IPA 3 CAS 42521-82-4, le VX 745 CAS 209410-46-8 et l'Y-27632, base libre CAS 146986-50-7.

Les inhibiteurs chimiques de la hPAK p65 utilisent diverses stratégies pour entraver la fonction de la kinase. La staurosporine, le PF-3758309, le FRAX597 et le FRAX486 ciblent directement le site de liaison à l'ATP de l'hPAK p65, une région cruciale pour son activité enzymatique. En se liant à ce site, ces inhibiteurs empêchent l'ATP de s'associer à la kinase, empêchant ainsi le transfert des groupes phosphates aux protéines du substrat. Cette action bloque la capacité de la kinase à propager des signaux à l'intérieur de la cellule. De même, le G-5555 entre en compétition avec l'ATP pour la liaison sur le même site, ce qui garantit que la kinase reste inactive. En revanche, l'IPA-3 adopte une approche différente en se liant de manière allostérique à l'hPAK p65. Cette liaison se produit au niveau d'un domaine non catalytique, ce qui entrave toujours la conformation active de la kinase et, par conséquent, son activité.

Plusieurs inhibiteurs, bien qu'ils ne ciblent pas directement le site de liaison à l'ATP, influencent l'activité de la hPAK p65 en modulant les voies de signalisation de la kinase. Le VX-745 inhibe l'ERK, une protéine en aval de l'hPAK p65 dans la voie des MAPK, affectant ainsi indirectement les processus de signalisation typiquement médiés par l'hPAK p65. Y-27632 agit sur ROCK, une kinase qui fait partie des mêmes réseaux de signalisation que hPAK p65, réduisant ainsi la motilité cellulaire associée à l'activité de hPAK p65. SP600125 inhibe JNK, qui est impliquée dans les mêmes voies que hPAK p65, diminuant le rôle de la kinase dans l'apoptose et les réponses inflammatoires. Le LY294002 perturbe la voie PI3K/AKT, qui est liée à la signalisation de la hPAK p65, ce qui affecte l'influence de la kinase sur la survie cellulaire. Enfin, le PD98059 et l'U0126 inhibent tous deux la MEK1/2, qui est en amont de la hPAK p65 dans la voie MAPK/ERK, réduisant ainsi l'activation et la signalisation de la kinase elle-même. Grâce à ces divers mécanismes, chaque inhibiteur chimique contribue à la régulation de l'activité de l'hPAK p65 au sein des réseaux de signalisation cellulaire.